IVF－ET周期中多囊卵巢綜合征患者不同血清雌二醇變化組的比較分析

何 峻，陳朝軍，劉 娟

（貴州省人民醫(yī)院生殖中心，貴陽(yáng)550000）

IVF－ET周期中多囊卵巢綜合征患者不同血清雌二醇變化組的比較分析

何 峻，陳朝軍，劉 娟

（貴州省人民醫(yī)院生殖中心，貴陽(yáng)550000）

目的探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在超排卵（COH）中的不同疾病特點(diǎn)。方法選取2010年1月至2014年8月貴州省人民醫(yī)院生殖中心行IVF－ET長(zhǎng)方案的PCOS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)COH過(guò)程中血清E2水平變化分為2組，E2上升組（69例）：COH過(guò)程中E2水平持續(xù)上升；E2波動(dòng)組（21例）：COH過(guò)程中血清E2水平明顯波動(dòng)。比較2組間相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果E2波動(dòng)組促性腺激素（Gn）使用天數(shù)多于E2上升組；E2波動(dòng)組hCG日直徑14 mm以上卵泡數(shù)及獲卵數(shù)均少于E2上升組；E2上升組的MⅡ卵子率、正常受精率均較E2波動(dòng)組高；E2波動(dòng)組周期取消率高于E2上升組，但2組間胚胎種植率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論對(duì)于部分PCOS患者Gn用量調(diào)整需極度謹(jǐn)慎，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血清性激素水平變化，緩慢且溫和減量，Gn每日用量不能低于患者的閾值水平，否則容易因激素水平急劇下降或劇烈波動(dòng)而取消周期或者造成不良妊娠結(jié)局。

多囊卵巢綜合征；雌二醇變化；閾值

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂綜合征，是引起育齡女性無(wú)排卵性不孕的主要原因［1－2］。一些難治的PCOS患者，或伴有輸卵管因素、男方因素等，推薦體外受精－胚胎移植（IVFET）。因PCOS患者往往伴有卵泡刺激素（FSH）分泌不足、促黃體生成素（LH）分泌異常增高、高胰島素血癥、高雄激素血癥等內(nèi)分泌和代謝的異常，導(dǎo)致其IVF－ET妊娠率偏低，COH后卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）等并發(fā)癥發(fā)生率高［3］。為了預(yù)防OHSS的發(fā)生，促性腺激素（Gn）啟動(dòng)劑量一般控制在較低水平，必要時(shí)還需要對(duì)Gn用量進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏p量，以減少OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)PCOS患者的超排卵一直是一個(gè)比較棘手的問(wèn)題，目前PCOS患者行IVF－ET長(zhǎng)方案中COH的用藥方案主要分為：衡量法、遞增法、遞減法、coasting法等［4－7］。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，各種方案雖然顯示了其各自的優(yōu)點(diǎn)，但由于PCOS患者病情的多樣性，導(dǎo)致迄今為止，仍沒(méi)有一種方案能夠推而廣之成為公認(rèn)的最適宜PCOS患者的COH方案。因此，完善現(xiàn)有的方案，以期同時(shí)達(dá)到最大妊娠率和盡可能避免嚴(yán)重OHSS的發(fā)生及減少周期取消率仍是當(dāng)務(wù)之急。在臨床工作中，筆者還發(fā)現(xiàn)部分患者在進(jìn)行COH過(guò)程中一旦Gn減量就出現(xiàn)E2水平明顯下降或者明顯波動(dòng)的現(xiàn)象。本研究回顧性分析貴州省人民醫(yī)院生殖中心對(duì)PCOS不孕患者采用長(zhǎng)方案進(jìn)行IVF－ET的病例，根據(jù)COH過(guò)程中血清E2變化情況將患者分為E2上升組及E2波動(dòng)組，比較2組間的臨床結(jié)局以及相關(guān)影響因素，以期探討PCOS不孕患者的疾病特點(diǎn)及用藥規(guī)律。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年1月至2014年8月貴州省人民醫(yī)院生殖中心行IVF－ET長(zhǎng)方案的PCOS患者作為研究對(duì)象。

1.2 分組

1.2.1 E2上升組

納入條件：1）PCOS診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)［8］；2）年齡≤35歲；3）8 mm≤胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度≤15 mm，無(wú)器質(zhì)性病變；4）病歷資料完整；5）在使用Gn過(guò)程中血清E2水平逐步上升者。

1.2.2 E2波動(dòng)組

納入條件：1）PCOS診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡≤35歲；3）8 mm≤胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度≤15 mm，無(wú)器質(zhì)性病變；4）病歷資料完整；5）在使用Gn過(guò)程中血清E2水平明顯下降或者上下明顯波動(dòng)者。

1.3 IVF－ET治療方案

本中心常規(guī)COH方案為：自然排卵后7 d或口服短效避孕藥（去氧孕烯炔雌醇片）第16片時(shí)，肌注短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（曲普瑞林0.1 mg·支－1，每天1支，成都天臺(tái)山制藥有限公司）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)。待下一月經(jīng)周期第3～7天，陰道B超檢查子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm，雙卵巢無(wú)囊腫、卵泡直徑＜5 mm，血清E2＜188 pmol·L－1、FSH＜5 m U· m L－1、LH＜5 m U·m L－1時(shí)予Gn（果納芬，瑞士默克雪蘭諾公司）150～225 U肌注啟動(dòng)促排卵，其中年齡＜30歲Gn啟動(dòng)劑量為150 U；30歲≤年齡＜35歲Gn啟動(dòng)劑量為150～225 U，整個(gè)COH過(guò)程采取陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度，結(jié)合血清性激素水平調(diào)整Gn用量及藥物種類。此后卵泡發(fā)育監(jiān)測(cè)及藥物劑量、種類調(diào)整方法同常規(guī)方法。Gn調(diào)整規(guī)則：Gn 5 d后發(fā)育卵泡數(shù)過(guò)多或者E2快速上升者，Gn減量37.5 U，2～3 d后抽血復(fù)查血清E2水平變化及B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育狀況，根據(jù)具體情況再作適當(dāng)調(diào)整。每次Gn調(diào)整劑量為37.5～75 U之間，每次調(diào)整間隔時(shí)間不少于2 d。

當(dāng)2組患者主導(dǎo)卵泡中至少有3個(gè)直徑達(dá)到18 mm時(shí)，當(dāng)晚10時(shí)肌注重組人絨促性素（艾澤，瑞士，默克雪蘭諾公司）250 g或絨促性素（hCG，珠海，麗珠集團(tuán)）6 000～10 000 IU，36 h后陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。卵子撿出洗滌后放入HTF培養(yǎng)液中培養(yǎng)，4～6 h后行體外受精，17～20 h觀察受精情況，第2、3天再次對(duì)胚胎發(fā)育進(jìn)行1次評(píng)估。取卵后72 h行宮腔內(nèi)胚胎移植術(shù)，移植胚胎數(shù)嚴(yán)格按照國(guó)家衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。移植后采用肌注黃體酮80 mg·d－1支持黃體，第14天進(jìn)行血妊娠試驗(yàn)檢查，陰性者停止黃體酮注射，陽(yáng)性者進(jìn)一步檢查血hCG濃度，并于移植后28 d B超檢查，明確孕囊數(shù)及著床部位，見(jiàn)孕囊及胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠。如為正常妊娠，按常規(guī)定期隨訪，黃體支持至10周后開(kāi)始藥物減量，12周停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1）一般情況。年齡、BMI、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（Antral follicle count，AFC）、基礎(chǔ)血清LH、基礎(chǔ)血清FSH、hCG日子宮內(nèi)膜厚度。

2）臨床指標(biāo)。啟動(dòng)Gn劑量、Gn使用天數(shù)、Gn總量、HCG日直徑14 mm以上卵泡數(shù)。

3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。獲卵數(shù)、MⅡ卵子率、正常受精率、卵裂率。

4）治療結(jié)局。臨床妊娠率、種植率、早期流產(chǎn)率、周期取消率、中／重度OHSS發(fā)生率。

本中心周期取消標(biāo)準(zhǔn)：1）發(fā)生中度以上OHSS；2）獲卵數(shù)＞20個(gè)，同時(shí)胚胎移植日有輕度OHSS表現(xiàn)；3）取卵前因卵巢反應(yīng)不良終止或取卵后無(wú)卵子或無(wú)胚胎移植終止；4）宮腔積液、HCG日血清P值水平＞6.36 nmol·L－1等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 E2上升組與E2波動(dòng)組相關(guān)指標(biāo)比較

2.1.1 一般情況比較

2組年齡、BMI、基礎(chǔ)血清LH、基礎(chǔ)FSH、hCG日子宮內(nèi)膜厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組一般情況比較±s

表1 2組一般情況比較±s

mm E2上升組 69 30.2±3.4 22.1±2.4 6.8±1.96 4.74±3.3 8.9±2組別 n 年齡／歲 BMI／（kg·m2）基礎(chǔ)FSH／（mIU·m L－1）__基礎(chǔ)LH／（mIU·m L－1）____ hCG日子宮內(nèi)膜厚度／.0 _E2波動(dòng)組___21____29.5±3.2____ ______22.9±2.3____ ______5.47±1.3___________________________________ 5_5.58±2.88__9.5±2.5

2.1.2 臨床指標(biāo)比較

2組Gn啟動(dòng)劑量及Gn總量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但E2波動(dòng)組Gn使用天數(shù)多于E2上升組，E2波動(dòng)組h CG日直徑14 mm以上卵泡數(shù)及獲卵數(shù)均少于E2上升組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組臨床指標(biāo)比較±s

表2 2組臨床指標(biāo)比較±s

1.82 0.07 Gn總量 26.10±8.95 27.2±15.69 0.41 0.68 Gn使用天數(shù) 11.35±2.24 14.0±4.24 3.77 0.00 hCG日直徑14 mm 20.48±4.53 13.8±5.93 5.49 0.00 _以上卵泡數(shù)獲卵數(shù)t P Gn啟動(dòng)劑量 2.57±0.53 2.33±0.52臨床指標(biāo) E2上升組（n＝69）E2波動(dòng)組（n＝21）19.43±4.88_10.6±7.50__6.33 0.0_0

2.1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

E2上升組的MⅡ卵子率、正常受精率均較E2波動(dòng)組高（P＜0.05），2組卵裂率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 %

E2上升組中有35例因預(yù)防OHSS或者早發(fā)LH峰而全胚冷凍。E2波動(dòng)組中有4例因血清E2水平下降劇烈而取消周期，1例因卵子受精失敗而取消周期，2例因Gn用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及血清P值升高而全胚冷凍。此外E2波動(dòng)組中有3位患者進(jìn)行了2次IVF－ET周期。

2.1.4 治療結(jié)局比較

2組患者中均無(wú)中重度OHSS發(fā)生。E2上升組和E2波動(dòng)組臨床妊娠率分別為44.12%和35.71%；種植率分別為30.89%和25.00%；早期流產(chǎn)率分別為6.67%和20.00%；周期取消率分別為0.01%和19.05%。2組間胚胎種植率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。E2波動(dòng)組周期取消率高于E2上升組，見(jiàn)表4。

表4 2組治療結(jié)局比較 %

3 討論

PCOS是一種好發(fā)于育齡女性的內(nèi)分泌紊亂及代謝異常疾病，在生育年齡的婦女人群中發(fā)病率約為7%，主要癥狀及體征有肥胖、多毛、無(wú)排卵或稀發(fā)排卵引起的月經(jīng)不調(diào)、高黃體生成素、高雄激素血癥、胰島素抵抗等等。對(duì)于經(jīng)藥物系統(tǒng)促排卵治療3～6個(gè)周期、腹腔鏡術(shù)后試孕一年，仍未妊娠者，以及一些難治的PCOS患者，或伴有輸卵管因素、男方因素等，推薦IVF－ET。該項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)關(guān)鍵是控制性促排卵，用藥物在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)合適數(shù)量的卵泡發(fā)育和成熟，得到高質(zhì)量的卵子，形成多個(gè)可供篩選的胚胎進(jìn)行移植，從而提高了每周期試管嬰兒的成功率。對(duì)于PCOS患者，臨床上常規(guī)使用長(zhǎng)方案進(jìn)行促排卵。

對(duì)PCOS患者促排卵的研究過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)PCOS患者的卵巢雖無(wú)規(guī)律性排卵，卻存在大量發(fā)展到一定階段的小卵泡，這些卵泡僅僅作為發(fā)育的暫停而不是閉鎖，它們能在合適的外在條件下繼續(xù)生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、受精，最后成為胚胎［9］。根據(jù)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟的原理，啟動(dòng)Gn的時(shí)間主要影響卵泡的募集數(shù)量，在卵泡募集窗（月經(jīng)第1～5天）內(nèi)，越高的啟動(dòng)Gn劑量及越早使用Gn，將募集到越多的卵泡，并有更多的卵泡將克服卵泡的選擇機(jī)制而繼續(xù)發(fā)育為成熟的卵泡。因PCOS患者的FSH閾值高、反應(yīng)窗窄，常規(guī)COH時(shí)卵泡發(fā)育數(shù)量難以控制。由于存在很多部分發(fā)育的卵泡，難以摸索到FSH的有效劑量，且群體卵泡發(fā)育與個(gè)體卵泡優(yōu)勢(shì)化的閾值相當(dāng)接近，容易受刺激發(fā)展成典型的多卵泡反應(yīng)。一旦卵泡發(fā)育啟動(dòng)，大量卵泡呈爆發(fā)式生長(zhǎng)，大量的雄烯二酮和睪酮作為雌激素生成的底物由卵泡膜增生提供，因而正常劑量的FSH作用于大量的底物，從而在卵巢內(nèi)產(chǎn)生大量E2，故容易導(dǎo)致OHSS傾向。OHSS是IVF－ET治療過(guò)程中特有的醫(yī)源性并發(fā)癥，總體發(fā)生率約為20%，其中重度OHSS發(fā)生率為0.1%～0.2%［10］，可給患者造成較大的治療成本，并嚴(yán)重?fù)p害患者的健康，甚至危及患者生命［11］。由于OHSS的發(fā)病機(jī)制至今未明，目前的治療僅限于對(duì)癥支持治療，所以預(yù)防顯得尤為重要。

對(duì)PCOS這一特殊人群，由于其群體卵泡發(fā)育與個(gè)體卵泡優(yōu)勢(shì)化閾值很接近，在大量卵泡爆發(fā)式生長(zhǎng)的時(shí)期如果我們對(duì)Gn減量過(guò)快或幅度過(guò)大，極可能造成大部分卵泡生長(zhǎng)停滯甚至走向萎縮閉鎖，從而造成血清E2水平暫時(shí)或不可逆性下降或波動(dòng)，最終導(dǎo)致獲卵數(shù)過(guò)少或周期取消。

吳成平等［12］證實(shí)PCOS組獲卵數(shù)多、優(yōu)胚率低、周期取消率高，特別是重度OHSS的發(fā)生率升高，這一結(jié)果嚴(yán)重影響了PCOS患者的助孕有效性及安全性。因此，筆者在臨床行COH時(shí)對(duì)于PCOS患者的Gn啟動(dòng)和調(diào)整劑量需持謹(jǐn)慎態(tài)度，對(duì)于COH過(guò)程中發(fā)育卵泡數(shù)過(guò)多，血清E2水平增長(zhǎng)過(guò)快的患者行（本研究中E2波動(dòng)組患者啟動(dòng)后3～5 d血清E2升高至基礎(chǔ)狀態(tài)下的15～80倍）Gn的減量需極度謹(jǐn)慎。如果患者既往曾有過(guò)IVF－ET治療病史，一定要參考既往的COH情況來(lái)制定本周期的COH方案和Gn啟動(dòng)及調(diào)整劑量的幅度范圍。

本研究中發(fā)現(xiàn)，部分PCOS患者Gn用量的閾值窗非常窄，Gn每日用量一旦由150 IU降至接近或者低至75 IU時(shí)卵泡發(fā)育迅速停滯或者衰退，血清E2水平迅猛下降。即使臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)E2水平迅猛下降后及時(shí)添加Gn每日用量，也很難挽回發(fā)育中的卵泡不斷衰退的局面，最終導(dǎo)致獲卵數(shù)少、卵子質(zhì)量差、優(yōu)質(zhì)胚胎少甚至取消周期的不良結(jié)局。在E2波動(dòng)組中部分患者即使在Gn用量未行調(diào)整，卵泡發(fā)育至中晚期的時(shí)候即自發(fā)出現(xiàn)卵泡發(fā)育停滯甚至衰退的現(xiàn)象。這類患者可能因?yàn)榇罅柯雅萃诎l(fā)育需要在中晚期添加更大劑量的Gn以維持絕大部分卵泡的持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育，但添加更大劑量的Gn又增加了發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。此外，這類患者是否存在某些酶類的缺失或者卵泡生長(zhǎng)發(fā)育機(jī)制與其他PCOS患者有所區(qū)別，筆者還需要進(jìn)一步搜集資料并進(jìn)行更深一步的研究和探索。

綜上所述，筆者在對(duì)PCOS患者進(jìn)行COH治療時(shí)，對(duì)于卵泡爆發(fā)式生長(zhǎng)和血清E2水平迅猛變化的患者在調(diào)整Gn劑量時(shí)需非常謹(jǐn)慎，Gn減量的幅度和每次調(diào)整劑量的間隔時(shí)間應(yīng)該在密切監(jiān)測(cè)B超和血清性激素水平的情況下謹(jǐn)慎進(jìn)行，每日Gn用量建議不低于75 IU，以免造成不良的IVF－ET結(jié)局。

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（責(zé)任編輯：劉大仁）

R711.75

A

1009－8194（2015）11－0059－04

10.13764／j.cnki.lcsy.2015.11.025

2015－03－06