超說明書用藥不等于濫用藥

本刊記者 許方霄

“目前，我國常用的三千多種化學(xué)藥當(dāng)中，有相當(dāng)一部分是根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗在使用，容易造成臨床的不安全。”針對醫(yī)院中普遍發(fā)生的超說明書用藥問題，亞寶藥業(yè)董事長任武賢顯得不無擔(dān)憂。的確，超說明書用藥在臨床實踐中十分常見，甚至對于醫(yī)生來說，這是不可避免的。為了規(guī)范這一行為，2010 年3 月18日，廣東省藥學(xué)會在《藥品未注冊用法專家共識》（粵藥會〔2010〕8 號）中指出，超說明書用藥是合法且需要規(guī)范管理的用藥行為，隨后又陸續(xù)印發(fā)了關(guān)于超說明書用藥的多份文件。近日，廣東省藥學(xué)會組織了幾家醫(yī)療機構(gòu)編寫了《超藥品說明書用藥目錄（2015 年版）》。為何超說明書用藥能長期引起業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注？超說明書用藥到底合理不合理？超說明書用藥與濫用藥之間又有何聯(lián)系？帶著這些問題，記者采訪了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科的徐蓓博士。

超說明書用藥是因為說明書有滯后性

提到藥品說明書的發(fā)展歷程，徐蓓博士說，在藥品還沒有說明書的時代，那時的醫(yī)學(xué)被稱為經(jīng)驗醫(yī)學(xué)，醫(yī)生們就是憑借自己的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗為患者用藥。雖然在現(xiàn)在看來，經(jīng)驗醫(yī)學(xué)時期的醫(yī)生們的行為有點“草菅人命”的意味，但不可否認(rèn)，現(xiàn)在很多藥物的藥效發(fā)現(xiàn)就是根據(jù)前人的經(jīng)驗而來?！耙苍S是醫(yī)生當(dāng)時給錯藥了，也可能是突發(fā)奇想，雖然當(dāng)時的原因我們已經(jīng)不得而知，但最終的結(jié)果是在臨床實踐時發(fā)現(xiàn)治療某種病的藥還能治療另一種病。”徐蓓博士說。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，開發(fā)藥的流程也變得更加嚴(yán)格和復(fù)雜，必須經(jīng)過對細(xì)胞、藥理、分子等體外實驗的研究；然后再進行體內(nèi)實驗，觀察藥物對動物是否有效，安全性如何；臨床前還得做大的動物如畢格狗的實驗。徐蓓博士明確地說：“完成這一系列研究覺得有效而且安全之后，制藥廠商才能報FDA 審批，待審批通過以后，才能在人體上做實驗。”

由于藥品說明書是FDA 在規(guī)范了藥品研發(fā)以后形成的具有法律效力的文件，所以藥品說明書也就成為處理醫(yī)療糾紛的主要法律文件，屬于法律規(guī)定的臨床用藥常規(guī)，具有明確的法律效力。從法律層面來說，臨床醫(yī)師應(yīng)按說明書用藥，否則有一定法律風(fēng)險，并將可能承擔(dān)相應(yīng)的法律后果。徐蓓博士坦言，即便超說明書用藥可能會給醫(yī)生招來麻煩，但超說明書用法在臨床中仍然非常常見。為何明知超說明書用藥有可能會引火上身，醫(yī)生們卻仍然堅持超說明書用藥？“因為藥品說明書具有滯后性，而醫(yī)生的天職首先是治病救人?！毙燧聿┦恐赋?，任何一個國家，如果想修改藥品說明書，過程比較復(fù)雜，需要按照一定程序進行，只有通過FDA 審批才能對其進行修改?！案螞r，基于當(dāng)前評審藥品存在大量積壓的現(xiàn)狀，無論是等候時間還是經(jīng)濟花費，修改說明書付出的代價都是巨大的?！彼?，臨床上發(fā)現(xiàn)已經(jīng)可以超說明書用藥的藥品，雖然說明書在很長一段時間都得不到修改，但為了治病救人，醫(yī)生們也只有“鋌而走險”了。

超說明書用藥不一定是濫用藥

既然藥品說明書是具有法律效力的，那么超說明書用藥，是不是就是不合法的行為？超說明書用藥是不是就是濫用藥？對此，徐蓓博士表示，對于超說明書用藥是否合理的判斷很混亂，沒有任何組織可以對此作出準(zhǔn)確的界定。徐蓓博士說，濫用藥就是不合理用藥，它與超說明書用藥之間存在交叉部分，但是超說明書用藥不一定就是濫用藥?！翱赡苡幸徊糠殖幤氛f明書用藥也會存在不合理的地方，但不合理用藥不一定是超說明書用藥?！毙燧聿┦繌娬{(diào)，超說明書用藥是從患者的利益出發(fā)和考慮的，如果超說明書用藥沒有任何證據(jù)支持的用藥，那就是不合理用藥。

徐蓓博士表示，自己也多次遇到超說明書用藥的情況?！霸幸晃粙D產(chǎn)科主任和我說起，阿司匹林可以用于進行人工輔助生殖技術(shù)?！毙燧聿┦空f，雖然也有一些文獻(xiàn)報道，對于那些子宮內(nèi)膜薄的病人來說，阿司匹林可以影響子宮血液、改善子宮血流、促進子宮發(fā)育，從而提高胚胎著床的效果，提高成功率，但由于目前還沒有確鑿的證據(jù)支持，所以阿司匹林在人工輔助生殖技術(shù)方面的效果到底如何還不得而知。此外，徐蓓博士在做處方點評的時候，看到一張患慢性硬膜下血腫的患者的處方，其中有一種阿托伐他汀的藥。“這是一種降脂藥，但在處方上并沒有該患者血脂高的記錄，當(dāng)時我以為是醫(yī)生的漏診?！钡诤歪t(yī)生交流后，徐蓓博士才得知，這個處方并沒有問題。“醫(yī)生說，當(dāng)前有報道阿托伐他汀在治療慢性硬膜下血腫這種疾病上是有效的，而且目前正在進行大規(guī)模臨床實驗?！?/p>

徐蓓博士說：“超說明書用藥的證據(jù)就像病理診斷癌癥一樣，惡性和良性的區(qū)分并不是那么明顯，它們之間呈現(xiàn)一個梯度的變化，合理與否還是比較難區(qū)分的，尤其是在證據(jù)比較少的情況下，要想判斷超說明書用藥合不合理，必須查閱專業(yè)書籍、文獻(xiàn)發(fā)布等相關(guān)證據(jù)?！?/p>

超說明書用藥是醫(yī)生必備技能

徐蓓博士介紹，超說明書用藥大致分為四種，包括適應(yīng)證、給藥劑量、給藥人群和給藥途徑等與藥品說明書不同的用法。徐蓓博士說，超說明書用藥大多都是在臨床中發(fā)現(xiàn)的?！氨热鐐ジ?，它最初是治療心臟病的藥，但它在臨床上治療心臟病的效果并不是很好，而有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，它對病人存在勃起的副作用，于是他就提出將偉哥用于治療陽痿的想法?！毙燧聿┦空f，與此相似的藥品還有很多，如甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一種抗腫瘤藥物，但如今臨床上將其廣泛用于治療類風(fēng)濕疾病。

此外，在給藥途徑的改變上，徐蓓博士以自己的工作為例。“比如血腦屏障問題，萬古霉素是治療MRSA（耐藥金黃色葡萄球菌感染）的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而一般來說，在神外手術(shù)后，必須要增強藥物在血腦內(nèi)的濃度，于是專家們會采取鞘內(nèi)給藥或腦血內(nèi)給藥的方式——直接將藥物打到腦子里面，增強藥量，使藥物在腦子里循環(huán)。”她詳細(xì)解釋道，“如果正常途徑給藥，藥透過得少，則可能會產(chǎn)生耐藥和療效不佳，而直接打到腦子里去，增加藥物的濃度，本來可能有一些耐藥的細(xì)菌，在增強藥物濃度后可能就把它殺滅了?！毙燧聿┦空f，在神外手術(shù)后，專家一般都會選擇萬古霉素來治療，并且會選擇給患者使用鞘內(nèi)給藥的方式。“雖然科研性的證據(jù)比較少，但是專家們的普遍認(rèn)為還是很有必要的。但說實話，鞘內(nèi)給藥是沒有什么比較好的證據(jù)的，也就是經(jīng)驗使用。”徐蓓博士補充道。

徐蓓博士表示，自己整理過很多說明書的用法，發(fā)現(xiàn)超說明書用藥在腫瘤科和兒科比較集中。她指出，其實很多抗腫瘤藥物的機制是共同的，所以對肺癌有效的藥物可能對結(jié)腸癌、血液系的腫瘤也是很有效的，但是說明書中卻沒有明確標(biāo)明。“如果要修改說明書的話，又得從臨床實驗重新做?！毙燧聿┦空f道。而兒童用藥的劑量很多情況下是醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗摸索的?！坝捎趦和幈旧砭秃苌伲又蟛糠终f明書都不規(guī)定兒童的劑量，如果按照說明書用藥，那么兒童生了病以后，基本上就是無藥可用的狀況?！?/p>

“合理的超說明書用藥是一位醫(yī)生的必備的技能?！毙燧聿┦空J(rèn)為，超藥品說明書在臨床上很常見，也是不能避免的，如果在臨床上完全按照說明書用藥，則很難達(dá)到醫(yī)療的目的?！昂侠淼某f明書用藥很必要?！毙燧聿┦空f，“如果完全按照說明書用藥，則會出現(xiàn)兩點弊端，第一，會導(dǎo)致學(xué)科發(fā)展的停滯；第二，病人的治療權(quán)益也會受到影響?！?/p>

醫(yī)生超說明書用藥不應(yīng)受限制

FDA 明確表示，不強迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法。“超說明書用藥在美國是沒有人禁止的，也沒有人去管，但是在目的上有嚴(yán)格要求：一是不能以人體作為實驗?zāi)康?，必須出于對患者的治療和受益的考慮；二是不能是商業(yè)的行為；三是患者要知情同意?！毙燧聿┦空f道。

一般來說，F(xiàn)DA 管不了醫(yī)生用藥，它只負(fù)責(zé)審批制藥廠商申請的材料?！霸诿绹?，醫(yī)生是可以推廣超說明書用藥的，但是制藥廠商卻不能這么做?！毙燧聿┦空f，以甲氨蝶呤為例，雖然在臨床上治療類風(fēng)濕是很常見的用法，但是制藥廠商卻不可以推廣超藥品說明書用藥?！罢f明書上沒有明確標(biāo)明的，制藥廠商是不能和醫(yī)生或患者宣傳，例如說‘我這個藥對治療類風(fēng)濕有奇效，你們都來用’這種話，在這方面是有相關(guān)的法律規(guī)定的?！睂τ谀壳吧胁煌晟频某f明書用藥目錄，徐蓓博士略顯無奈，但她說：“要想把目錄做全面還是很困難的，畢竟它在不停地變化。即使美國這個各學(xué)科發(fā)展都很權(quán)威的國家，至今也沒有發(fā)布一個完整的目錄，這其中也是有原因的?！?/p>

“用藥指南”是各個學(xué)會根據(jù)臨床證據(jù)來制定的，但在多個場合聽到不同的醫(yī)生表示，遵循“用藥指南”是身為醫(yī)生的基本技能，但是真正的好醫(yī)生應(yīng)該是凌駕于“用藥指南”之上的?！耙驗椴∪嗣總€不同個體之間是有差異的，根據(jù)不同的個體選擇不同的藥物，而說明書只是一個很小的基礎(chǔ)，超說明書能豐富臨床用藥的范圍，如果絕對限制是絕對不行的?！毙燧聿┦空f，超說明書用藥應(yīng)該是醫(yī)生的權(quán)利之一，應(yīng)該得到法律的允許。“我國在超藥品說明書方面，應(yīng)該和美國一樣，醫(yī)生不應(yīng)受到限制，雖然有風(fēng)險，但是憑借醫(yī)生的知識和水平，是否對患者使用超藥品說明書，他們還是有能力做出界定和權(quán)衡的?！?/p>

徐蓓博士說，在中國對于醫(yī)生來說，超說明書用藥在法律上存在一定的用藥風(fēng)險。如今醫(yī)患關(guān)系也比較緊張，如果用不好的話，可能會造成醫(yī)生的法律責(zé)任。因此，為了保障醫(yī)生和患者之間的利益，在當(dāng)前臨床對超藥品說明書目錄存在需求巨大之際，至少能出現(xiàn)一些關(guān)于用法的相關(guān)報道，將目前對于用法的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)進行歸納，為醫(yī)生們提供臨床用藥的參考。“法律對超藥品說明書用藥應(yīng)該有一個更加寬容和許可的態(tài)度，至少應(yīng)該有一個容許的度。”徐蓓博士強調(diào)。