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    鹽酸地爾硫卓緩釋片的制備研究

    2015-11-03 08:34:29楊聯(lián)敏班必利呂保櫻
    化工技術(shù)與開發(fā) 2015年11期
    關(guān)鍵詞:聚丙烯酸羧甲基緩釋片

    楊聯(lián)敏,班必利,呂保櫻

    (1.廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,廣西 柳州 5 45005;2. 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣西 柳州 545006)

    研究與開發(fā)

    鹽酸地爾硫卓緩釋片的制備研究

    楊聯(lián)敏1,班必利2,呂保櫻1

    (1.廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,廣西 柳州 5 45005;2. 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣西 柳州 545006)

    以丙烯酸乙酯為原料,乳液聚合法合成聚丙烯酸乙酯。應(yīng)用自制的聚丙烯酸乙酯、海藻酸鈣與羧甲基纖維素鈉為凝膠骨架材料,乳糖為填充劑,與藥物鹽酸地爾硫卓一起直接壓成片劑制備鹽酸地爾硫卓緩釋片。以正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法探索緩釋片制備的最佳工藝條件,并對(duì)自制的新型鹽酸地爾硫卓緩釋片的釋放度進(jìn)行考察,為鹽酸地爾硫卓緩釋片新劑型的開發(fā)及應(yīng) 用提供一種新途徑。

    聚丙烯酸乙酯;鹽 酸地爾硫卓;緩釋;骨架材料

    鹽酸地爾硫卓為苯噻氮卓類鈣拮抗劑,能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,防止和緩解冠狀動(dòng)脈痙攣,增加冠狀動(dòng)脈血流,改善心內(nèi)膜下心肌灌注,通過直接抑制鈣內(nèi)流,減弱房室結(jié)傳導(dǎo)和延長(zhǎng)房室有效不應(yīng)期,能降低血壓和心率,控制室上性心律失常,減少心肌耗氧量,減少氧自由基生成及降低血小板聚集功能。用于治療心絞痛和高血壓等心血管疾?。?]。但其半衰期較短,制成緩釋制劑則可減少服藥次數(shù)和血藥濃度波動(dòng),提高生物利用度,降低不良反應(yīng)[2]。

    目前國(guó)內(nèi)外已有鹽酸地爾硫卓緩控釋制劑上市,其中大多數(shù)為微丸組合填充的膠囊。關(guān)于鹽酸地爾硫卓中長(zhǎng)效緩釋單層骨架片已有進(jìn)一步研究報(bào)道,但藥物中前期釋放偏快仍是存在的主要問題,緩釋制劑的發(fā)展還有賴于新型輔料的研究開發(fā)。

    目前,通過懸浮聚合法制備的丙烯酸樹脂已被廣泛用于控釋、緩釋制劑的開發(fā)研究中,因此我們探討采用乳液聚合法制備聚丙烯酸乙酯,然后以聚丙烯酸乙酯、海藻酸鈣與羧甲基纖維素鈉混合輔料作為凝膠骨架材料,乳糖為填充劑,與原料藥物一起直接壓成片劑制備鹽酸地爾硫卓緩釋片,方法簡(jiǎn)單易操作。此法尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

    1 儀器與材料

    TDP單沖式壓片機(jī),DKZ-2電熱恒溫振蕩水槽,ZRS-8G型智能溶出儀,紫外可見分光光度計(jì)。

    丙烯酸乙酯,鹽酸地爾硫卓片,海藻酸鈣,羧甲基纖維素鈉,乳糖。

    2 方法與結(jié)果

    首先以丙烯酸乙酯為原料,過硫酸鉀為引發(fā)劑,乳液聚合法合成聚丙烯酸乙酯[3]。應(yīng)用自制聚丙烯酸乙酯、海藻酸鈣與羧甲基纖維素鈉為凝膠骨架材料,乳糖為填充劑,與60mg藥物鹽酸地爾硫卓一起直接壓成片劑制備鹽酸地爾硫卓緩釋片[4],以正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法探求緩釋片制備的最佳工藝條件。

    表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)

    根據(jù)表1做9個(gè)正交實(shí)驗(yàn),得到9個(gè)不同工藝條件下的鹽酸地爾硫卓緩釋片,然后按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2010年版)中的相關(guān)方法使用紫外-可見光度法在240nm的波長(zhǎng)下分別測(cè)定9個(gè)緩釋片的吸光度,以此得出釋放度和累積釋放百分率[5]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析見表2及表3。

    對(duì)表3中極差R進(jìn)行數(shù)值分析可知,各因素對(duì)產(chǎn)品的釋放度影響大小次序?yàn)锳>C>B>D,即聚丙烯酸乙酯的用量是決定緩釋片累積釋放百分率大小的主要因素,其次為羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈣用量。

    表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及釋放度分析

    表3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表

    根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(2010版)二部附錄中有關(guān)緩釋制劑指導(dǎo)原則中,體外藥物釋放度試驗(yàn)要求,第一取樣時(shí)間點(diǎn)為開始后2h,藥物釋放量介于20%~30%,藥物平穩(wěn)釋放,中間取樣時(shí)間點(diǎn)6h釋放量約為50%~60%,最后取樣時(shí)間點(diǎn)累積釋放百分率應(yīng)達(dá)到90%以上,藥物釋放完全。綜合以上因素進(jìn)行直觀分析,得出較優(yōu)處方為A2B2C3D1。

    以A2B2C3D1較優(yōu)方案組合制備鹽酸地爾硫卓緩釋片,將自制緩釋片與主藥含量相同的原料藥鹽酸地爾硫卓普通片在相同條件下進(jìn)行體外藥物釋放度測(cè)定,根據(jù)測(cè)定結(jié)果作累積釋放百分率-時(shí)間曲線圖,結(jié)果如圖1所示。由圖1可見,與普通片相比,體外藥物實(shí)驗(yàn)中自制緩釋片藥物釋放更平緩,藥物前期和中期釋放量更合理[6]。

    圖1 累積釋放百分率-時(shí)間曲線

    3 討論

    鹽酸地爾硫卓作為高血壓等心血管疾病的臨床用藥,普通制劑的半衰期較短,自制緩釋片的體外藥物釋放度測(cè)定結(jié)果較好,由此可預(yù)測(cè)其半衰期也相應(yīng)增長(zhǎng)[7]。

    海藻酸鈣能形成抑制水分流動(dòng)性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),可作為輔料用于制備藥物緩釋制劑。羧甲基纖維素鈉是一種纖維素衍生物,分子結(jié)構(gòu)中含大量羧基,是帶負(fù)電的聚電解質(zhì),因其具有良好的水溶性、生物相容性和生物可降解性而作為藥用輔料應(yīng)用于片劑的粘結(jié)劑。

    以聚丙烯酸乙酯為主要骨架材料,制得的緩釋片在水里緩慢形成水凝膠骨架,加入親水性的羧甲基纖維素鈉,既可以使形成的凝膠骨架在水中保持一定時(shí)間,又能進(jìn)一步控制從骨架中的釋放速率,加入乳糖和海藻酸鈣不僅可作為填充劑,同時(shí)也能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。以上述輔料與原料藥物直接壓片制備鹽酸地爾硫卓緩釋片,方法簡(jiǎn)單易操作,體外藥物釋放度試驗(yàn)結(jié)果符合藥典要求。但對(duì)自制緩釋片的體內(nèi)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)有待進(jìn)一步研究探討。

    [1] 鄭會(huì)賢,陳鳴,吳福榮.鹽酸地爾硫卓緩釋片產(chǎn)業(yè)化研究[J].上海醫(yī)藥,2002,23(9):417-419.

    [2] 黃勝炎.心血管藥物新制劑[J].上海醫(yī)藥,2005,26(9):399-402.[3] 向軍濤,蔣琳蘭.藥用輔料聚甲基丙烯酸甲酯的制備[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2006,22(6):619-620.

    [4] 紀(jì)立偉,范田園,陳桂蘭,等.鹽酸地爾硫革延遲釋放片的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(3):155.

    [5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [6] 劉艷,黃卓明,楊亞軍,等.鹽酸地爾硫卓緩釋片的制備及釋藥因素考察[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,24(8):457-460.

    [7] 何仲貴,唐星,劉峰,等.鹽酸地爾硫卓緩釋片的制備及體外釋放度[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,17(5):313-315.

    Preparation of Diltiazem Hydrochloride Sustained-release Tablets

    YANG Lian-min1, BAN Bi-li2, LYU Bao-ying1
    (1.School of Medicine, Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou 545005, China; 2.The Second Affi liated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou 545006, China)

    Applied ethyl acrylate as raw material, emulsion polymerization method was used to synthesize polyacrylic acid ethyl ester. Self-made polyacrylic acid ethyl ester, calcium alginate and carboxymethyl cellulose sodium was used as gel framework material and lactose as the fi ller, diltiazem hydrochloride sustained release tablets was directly prepared. By orthogonal experimental design method, the optimum preparation conditions were explored, the drug release rate of the self-made diltiazem hydrochloride sustained release tablets was investigated.

    acrylic acid ethyl ester; diltiazem hydrochloride; sustained-release; framework material

    R 944.9

    A

    1671-9905(2015)11-0001-02

    廣西壯族自治區(qū)教育廳科研立項(xiàng)項(xiàng)目資助(201012MS226)

    楊聯(lián)敏(1977-),女,碩士,研究方向:應(yīng)用有機(jī)化學(xué)

    2015-09-16

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