帕金森病基因治療研究進(jìn)展☆

蔡瓊　靳令經(jīng)　

·綜 述·

帕金森病基因治療研究進(jìn)展☆

蔡瓊*靳令經(jīng)*

帕金森病 基因治療 目的基因 病毒載體

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種以腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和路易小體形成為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙，亦常伴有嗅覺(jué)減退、睡眠障礙等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前臨床上主要以藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練、腦深部電刺激等對(duì)癥治療為主，尚沒(méi)有控制疾病發(fā)展的有效手段?；蛑委熂夹g(shù)通過(guò)將目的基因?qū)胂嚓P(guān)腦區(qū)影響特異性蛋白質(zhì)表達(dá)，有可能延緩多巴胺能神經(jīng)元的丟失或糾正神經(jīng)遞質(zhì)失衡。近期有多項(xiàng)臨床研究嘗試通過(guò)立體定向手術(shù)導(dǎo)入靶基因，從保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、提高多巴胺遞質(zhì)、拮抗抑制性神經(jīng)遞質(zhì)等不同角度治療PD［1-2］。本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因治療策略

在PD的病程中，多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死是逐漸發(fā)生的，故在疾病發(fā)展過(guò)程中保護(hù)殘存的多巴胺能神經(jīng)元、防止其繼續(xù)死亡有望阻斷PD進(jìn)展。研究表明［3］，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurturin，NTN）及膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrphic factor，GDNF）均對(duì)多巴胺神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用。這些措施在各種帕金森病動(dòng)物模型上均被證實(shí)可提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率，阻止神經(jīng)元進(jìn)一步變性，從而改善運(yùn)動(dòng)癥狀。其中以GDNF和NTN研究最多，且均進(jìn)入臨床研究階段。

GDNF為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一，但與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族中其他成員不同，GDNF是通過(guò)激活酪氨酸激酶Ret來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)下游的信號(hào)通路［4］。并且GDNF對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，能促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的存活及其形態(tài)分化，并增加外源性多巴胺吸收的親和性。有研究發(fā)現(xiàn)，將慢病毒介導(dǎo)的GDNF基因?qū)隡PTP誘導(dǎo)的PD猴模型的紋狀體和黑質(zhì)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TH免疫陽(yáng)性神經(jīng)元增加7倍，表明GDNF能夠調(diào)節(jié)中腦腹側(cè)多巴胺神經(jīng)元的存活及表型，并能使黑質(zhì)神經(jīng)元向多巴胺神經(jīng)元轉(zhuǎn)化從而彌補(bǔ)局部神經(jīng)元的缺失［5］。然而GDNF的長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)同時(shí)影響到正常的神經(jīng)元的功能：研究顯示，GDNF在紋狀體的長(zhǎng)期過(guò)表達(dá)可下調(diào)正常黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)元的TH表達(dá)水平，黑質(zhì)致密部TH mRNA的表達(dá)降著減少［6］。在I/II期臨床試驗(yàn)中，顯示出了部分療效：入選的34例PD患者中，GDNF組患者雙側(cè)殼核輸注重組人GDNF，治療6個(gè)月后GDNF組和對(duì)照組UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善分別平均為10%和4.5%；PET示GDNF組患者背側(cè)殼核18F-左旋多巴吸收值增加23.1%，而對(duì)照組無(wú)明顯變化［7］；但是，GDNF組患者全都出現(xiàn)了不良事件，主要表現(xiàn)為感覺(jué)異常、頭痛、上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)障礙等，而對(duì)照組患者全部出現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)障礙為主的不良事件。研究者認(rèn)為這可能與GDNF劑量過(guò)高或其擴(kuò)散吸收需要較長(zhǎng)的時(shí)間有關(guān)，將來(lái)的研究可通過(guò)設(shè)計(jì)細(xì)胞或病毒載體的表達(dá)系統(tǒng)，調(diào)控GDNF穩(wěn)定長(zhǎng)期表達(dá)。

NTN與GDNF有相同的結(jié)構(gòu)和功能特性，在體內(nèi)能通過(guò)激活GDNF家族受體而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的存活［8］。在MPTP誘導(dǎo)的PD猴模型的實(shí)驗(yàn)中，立體定向注射2型腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的NTN（AAV2-NTN），治療后4個(gè)月發(fā)現(xiàn)存活的黑質(zhì)神經(jīng)元增加及運(yùn)動(dòng)損害改善，并且治療后NTN持續(xù)表達(dá)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。隨后進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，入選的12例PD患者經(jīng)立體定向手術(shù)在雙側(cè)殼核內(nèi)注射不同劑量AAV2-NTN［9］?；颊卟糠诌\(yùn)動(dòng)功能得到改善，不服藥時(shí)UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分平均改善14分，PET示治療后18F-左旋多巴吸收無(wú)變化，手術(shù)操作耐受良好，1年后均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。接著進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，38例患者為治療組，通過(guò)頭顱立體定向技術(shù)向雙側(cè)殼核內(nèi)緩慢微量輸注共80uL AAV2-NTN（5.4×1011單位），20例患者進(jìn)入假手術(shù)對(duì)照組，僅接受頭顱鉆孔定位（不穿透顱骨內(nèi)表面）而不給予任何液體［10］；治療后12個(gè)月“不服藥時(shí)UPDRS評(píng)分”組間無(wú)顯著差異，PET掃描示18F-左旋多巴吸收值組間亦無(wú)顯著差異，但在治療后18個(gè)月，治療組患者UPDRS評(píng)分的降低顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示NTN基因治療起效緩慢，可能需更長(zhǎng)的隨訪期才能體現(xiàn)出療效差異。實(shí)驗(yàn)組有13例出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組有4名出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，研究者分析可能與手術(shù)操作相關(guān)。初步研究顯示，NTN基因治療可能有助于改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀，但其起效緩慢，且安全性還需進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。

2　酶替代基因治療策略

多巴胺是由酪氨酸在多種酶的協(xié)同催化作用下，經(jīng)過(guò)復(fù)雜的生化反應(yīng)最終生成的。其中，有3種酶對(duì)多巴胺的高效合成最為重要：酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase，TH）在黑質(zhì)紋狀體將L-酪氨酸轉(zhuǎn)變成左旋多巴，隨之經(jīng)芳香族氨基酸脫羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC）轉(zhuǎn)變多巴胺；GTP-環(huán)化水解酶1（GTP cyclohydrolase-1，GCH1）是合成TH輔助因子——四氫生物蝶呤的限速酶［11］。帕金森病患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，導(dǎo)致多巴胺顯著性下降，而通過(guò)長(zhǎng)期口服左旋多巴來(lái)增加多巴胺含量會(huì)產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥［2］。酶替代基因治療是通過(guò)在紋狀體表達(dá)多巴胺合成的關(guān)鍵酶來(lái)提高多巴胺含量，從而改善臨床癥狀，并減少口服藥物劑量。

2.1AADC基因治療有研究表明，表達(dá)AADC的細(xì)胞在進(jìn)展期PD患者服用左旋多巴的治療中起重要作用，能顯著提高外源左旋多巴的脫羧效率，使其更高效地轉(zhuǎn)換為多巴胺，從而降低左旋多巴需求量及其不良反應(yīng)［12］。在此基礎(chǔ)上研究者開(kāi)展了一系列AADC基因治療PD的嘗試：在AADC基因聯(lián)合c17.2神經(jīng)干細(xì)胞移植入大鼠紋狀體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組大鼠行為學(xué)明顯改善，且紋狀體TH陽(yáng)性細(xì)胞明顯增多［13］；在MPTP誘導(dǎo)的猴PD模型中單側(cè)紋狀體輸注腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的AADC（AAV-AADC），F(xiàn)MT-PET掃描示尾狀核AADC表達(dá)信號(hào)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加；行為學(xué)表現(xiàn)得到一定改善，但部分出現(xiàn)不良反應(yīng)，如肢體活動(dòng)過(guò)度、刻板動(dòng)作、幻覺(jué)、注意力分散；長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)治療效應(yīng)持續(xù)8年，并且沒(méi)有其他嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)［14］。隨后開(kāi)展了I期臨床試驗(yàn)，在中重度PD患者雙側(cè)殼核內(nèi)輸注AAV-AADC，且使用2個(gè)不同劑量組（9×1010和3×1011單位），UPDRS總評(píng)分及運(yùn)動(dòng)評(píng)分得到一定改善，F(xiàn)MT-PET掃描信號(hào)顯示AADC表達(dá)增加，分別為30%（低劑量組）、75%（高劑量組）［15］。但有3例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血，可能與神經(jīng)外科手術(shù)操作有關(guān)；有4例患者隨后（基因治療10～15個(gè)月后）需進(jìn)一步行DBS治療［16-17］。目前研究表明，AAV-AADC基因治療可能有效，相關(guān)不良事件很可能與基因載體輸注的手術(shù)方法有關(guān)。正進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)有助于進(jìn)一步評(píng)估AAV-AADC的療效及安全性。

2.2GCH1和TH基因治療除了AADC，帕金森病患者紋狀體內(nèi)TH、BH4與GCH1的表達(dá)也低于正常，通過(guò)提高紋狀體局部GCH1的表達(dá)，可彌補(bǔ)BH4的耗損，同時(shí)可穩(wěn)定TH的表達(dá)并增強(qiáng)其活力。與AADC相比，聯(lián)合GCH1和TH是一種組合酶基因治療策略。研究顯示，在大鼠PD模型單側(cè)紋狀體輸注AAV-TH-GCH1共表達(dá)基因，治療4周后大鼠運(yùn)動(dòng)功能改善，且改善程度與紋狀體內(nèi)多巴胺恢復(fù)水平相關(guān)；免疫組化染色示紋狀體和部分皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)大量轉(zhuǎn)入基因表達(dá)但同時(shí)伴有蒼白球神經(jīng)元的丟失［18］。隨后研究者在大鼠PD模型植入可穩(wěn)定調(diào)控多巴胺生成的基因表達(dá)系統(tǒng)，通過(guò)偶聯(lián)二氫葉酸還原酶（dihydrofolate，DD）形成重組DD-GCH1基因組，給予甲氧芐氨嘧啶（trimethoprim，TMP）調(diào)控多巴胺的生成［19］。結(jié)果顯示給TMP后，AAV-TH-DD-GCH1組大鼠行為學(xué)顯著改善并持續(xù)到33周，生成多巴胺含量較對(duì)照組高且穩(wěn)定，其療效與TMP給藥劑量和時(shí)間相關(guān)。目前相關(guān)研究尚未進(jìn)入臨床研究階段。

2.3AADC，GCH1，TH基因聯(lián)合治療 通過(guò)構(gòu)建慢病毒載體（Lentiviral）同時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)AADC、GCH1、TH這三種多巴胺合成的關(guān)鍵酶基因來(lái)增加多巴胺的合成，這一方案能夠明顯改善PD大鼠的運(yùn)動(dòng)功能［20］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在MPTP誘導(dǎo)猴PD模型注射這種病毒載體12個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)功能改善，并且沒(méi)有引起其他運(yùn)動(dòng)障礙［21］。隨后研究者開(kāi)展了I/ II期臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)三種不同劑量的聯(lián)合基因治療組（Lenti-AADC-TH-GCH1），通過(guò)立體定位技術(shù)在PD患者雙側(cè)紋狀體輸注Lenti-AADC-TH-GCH1［22］。隨訪結(jié)果顯示：UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分（不服藥時(shí)）較基線明顯減少；無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生；僅有2例患者隨后接受了腦深部電刺激術(shù)。4年隨訪數(shù)據(jù)初步證明這一基因聯(lián)合治療方案的安全性及有效性，具有較好的發(fā)展前景。

3　GAD基因治療策略

PD黑質(zhì)神經(jīng)元的退變導(dǎo)致紋狀體多巴胺的顯著耗竭，主要抑制性傳出神經(jīng)核團(tuán)——黑質(zhì)網(wǎng)狀部及蒼白球內(nèi)側(cè)部在過(guò)度激活的丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）核團(tuán)的驅(qū)動(dòng)下傳出過(guò)多的抑制性沖動(dòng)，從而引起以運(yùn)動(dòng)障礙為主的PD癥狀——靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)紊亂［23］。STN局部高頻刺激（deep brain stimulation，DBS）是進(jìn)展期PD治療的有效手段，其通過(guò)阻斷STN神經(jīng)元的活性而降低STN神經(jīng)元傳出的抑制性神經(jīng)沖動(dòng)，同時(shí)提高黑質(zhì)網(wǎng)狀部局部神經(jīng)遞質(zhì)Υ-氨基丁酸（GABA）的濃度［24］。因此，應(yīng)用基因治療提高STN及其終末區(qū)局部GABA神經(jīng)遞質(zhì)的濃度可改善PD的臨床癥狀。GABA為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可由谷氨酸脫羧酶的兩種異構(gòu)體GAD65和GAD67產(chǎn)生，將GAD65基因轉(zhuǎn)入大鼠STN，可顯著改善PD大鼠模型的癥狀，而局部轉(zhuǎn)染GAD67基因卻無(wú)這一效果［25］。用AAV-GAD65處理6-OHDA誘導(dǎo)的PD小鼠，電生理記錄發(fā)現(xiàn)GABA釋放增加；隨之刺激STN，運(yùn)動(dòng)功能得到改善。接著進(jìn)行AAV-GAD治療MPTP誘導(dǎo)的PD猴的研究，發(fā)現(xiàn)帕金森病臨床指標(biāo)顯著改善，并且療效超過(guò)56周，注射部位FDG-PET活性相應(yīng)明顯增加［26］。該研究結(jié)果初步顯示GAD基因治療安全，且無(wú)不良事件發(fā)生。

在隨后的I期臨床試驗(yàn)中，入選12例PD患者，單側(cè)丘腦底核經(jīng)立體定向技術(shù)注射AAV-GAD65，治療后12個(gè)月UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著改善，同側(cè)FDG-PET吸收增加，同側(cè)丘腦的代謝活性明顯減弱［27］，在圍手術(shù)期內(nèi)未出現(xiàn)與治療有關(guān)的不良事件。研究者又開(kāi)展了II期臨床試驗(yàn)，治療組隨機(jī)分配22例患者（接受雙側(cè)丘腦底核注射AAV2-GAD），假手術(shù)組23名患者，治療后6個(gè)月，治療組UPDRS評(píng)分結(jié)果較對(duì)照組略有改善但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19），無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，術(shù)后MRI未顯示丘腦底核損害，副作用相對(duì)輕微，包括頭痛和惡心［28］。AAV2-GAD的臨床試驗(yàn)研究表明該方法相對(duì)安全，還需進(jìn)行更多的研究來(lái)比較這些結(jié)果療效與傳統(tǒng)DBS治療的療效。

4　基因治療選用的載體

目前，病毒載體可以將外源基因成功帶入PD動(dòng)物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)維持?jǐn)y帶基因的表達(dá)有特定的優(yōu)勢(shì)（通過(guò)形成游離基因或整合到宿主基因）。現(xiàn)階段應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的主要為AAV和慢病毒載體。

AAV是一種輔助依賴(lài)型的細(xì)小病毒，由4.7kb的單鏈DNA和包裹的二十面蛋白衣殼組成，在遞送基因時(shí)不影響正常基因的功能，可長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)外源基因［29］。AAV有多種亞型，迄今以血清型命名AAV亞型分為AAV1-AAV12，主要以人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物為宿主，其中AAV1-6是從人類(lèi)組織中分離獲得。盡管不同AAV血清型的病毒都具有二十面體結(jié)構(gòu)，但其衣殼蛋白在序列與空間構(gòu)象上具有多樣性，使得其細(xì)胞結(jié)合受體以及細(xì)胞嗜性存在顯著差異［30］。AAV2和AAV3的主要受體為硫酸肝素蛋白多糖；AAV4的受體為O-連接的唾液酸；AAV1、AAV5和AAV6的受體為N-連接的唾液酸；AAV8的受體為層黏連蛋白受體LamR；AAV9對(duì)心肌的親和性較高［31］。目前用于PD研究的主要有AAV2、AAV8和AAV9，且AAV載體在末端重復(fù)序列之間最多可攜帶長(zhǎng)4.5 kb的外源基因［32］。

慢病毒為一類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒的總稱(chēng)，由慢病毒改建而來(lái)的載體系統(tǒng)以其高效而穩(wěn)定的基因轉(zhuǎn)移效率及低免疫原性成為近年來(lái)研究者們的常用選擇［33］。慢病毒載體主要具有以下特點(diǎn)：既可以轉(zhuǎn)染處于有絲分裂活躍期細(xì)胞，又可以轉(zhuǎn)染分裂緩慢及處于分裂終末期細(xì)胞；由慢病毒載體攜帶整合入宿主基因組的目的基因?qū)D(zhuǎn)錄沉默作用有較強(qiáng)的抵抗力；可兼容多個(gè)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子；經(jīng)過(guò)改建后的慢病毒載體可容納約10 kb的外源基因［34］。

5　基因治療手術(shù)方式

目前向PD患者腦內(nèi)輸注攜帶目的基因的載體均通過(guò)立體定向技術(shù)實(shí)現(xiàn)，病毒載體將目的基因整合入靶細(xì)胞基因組，并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定表達(dá)。注射靶區(qū)主要為與帕金森病病理改變密切相關(guān)的部位，不同研究依攜帶基因的不同而選擇不同的注射部位：紋狀體（Lenti-AADC-TH-GCH1），術(shù)后患者出現(xiàn)頭痛、腦水腫、硬膜下血腫（進(jìn)針手術(shù)部位）等［22］；殼核（AAV2-NTN、AAV-AADC），患者出現(xiàn)與手術(shù)操作相關(guān)的并發(fā)癥如驚厥、腦水腫、出血、短暫精神改變、尿潴留等［10］；丘腦底核（AAV2-GAD），術(shù)后患者出現(xiàn)頭痛、惡心等［28］。這些臨床研究均未出現(xiàn)與基因治療藥物相關(guān)的不良事件，其并發(fā)癥主要與手術(shù)操作相關(guān)，改進(jìn)手術(shù)方法及增強(qiáng)術(shù)后護(hù)理有可能減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

6　展望

多項(xiàng)臨床前期實(shí)驗(yàn)、小規(guī)模I期和II期臨床研究顯示，基因治療對(duì)緩解PD癥狀、改善PD運(yùn)動(dòng)功能有較好的療效，并且未出現(xiàn)與目的基因、病毒載體相關(guān)的并發(fā)癥，很可能成為PD治療的新方法，特別以慢病毒介導(dǎo)的AADC、GCH1、TH聯(lián)合基因治療方案展現(xiàn)出較好地轉(zhuǎn)化前景。在此基礎(chǔ)上，選擇合適的病毒載體攜帶不同基因精確地植入相關(guān)腦區(qū)，并探索植入基因長(zhǎng)期表達(dá)的調(diào)控策略，如：探索調(diào)控藥物的劑量與時(shí)間窗關(guān)系，從而使目的基因能以生理方式穩(wěn)定表達(dá)，提高基因治療的效果，阻止PD的病理進(jìn)展。不同治療策略之間優(yōu)缺點(diǎn)的比較尚有待進(jìn)一步研究，同時(shí)需完善手術(shù)方式，減少與手術(shù)操作相關(guān)的并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯:李立）

中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)（CSNP）第十三屆學(xué)術(shù)會(huì)議通知

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心、上海市精神衛(wèi)生中心主辦，南京腦科醫(yī)院協(xié)辦的“中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)第十三屆學(xué)術(shù)年會(huì)”將于2016年6月30～7月2日在江蘇省南京市鐘山賓館召開(kāi)。歡迎大家踴躍投稿參會(huì)，會(huì)務(wù)組接受1000字以?xún)?nèi)的論文摘要（目的、方法、結(jié)果與結(jié)論）。大會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)將審核您的論文，擇優(yōu)參加大會(huì)交流。我們期盼您的參與和支持。

會(huì)議時(shí)間：2016年6月30日～7月2日（6月30日晚入?。?/p>

會(huì)議地點(diǎn)：南京市玄武區(qū)中山東路307號(hào)（中山東路與黃埔路交叉口北行150米），電話：025-84818888

費(fèi)用安排：會(huì)議注冊(cè)費(fèi)、差旅費(fèi)及住宿費(fèi)用自理。會(huì)議注冊(cè)費(fèi)1000元（研究生憑學(xué)生證費(fèi)用減半）。2016年6月30日～7月1日住宿費(fèi)為500元/標(biāo)準(zhǔn)間。

交通：南京祿口國(guó)際機(jī)場(chǎng)距離酒店約40.71公里，駕車(chē)經(jīng)機(jī)場(chǎng)高速約40分鐘；南京火車(chē)站距離酒店約6.8公里，駕車(chē)約15分鐘，公交可乘坐17、59路公交車(chē)或地鐵1號(hào)線轉(zhuǎn)2號(hào)線；南京南站距離酒店約10.1公里，駕車(chē)約21分鐘，可乘坐地鐵2號(hào)線轉(zhuǎn)1號(hào)或3號(hào)線。

聯(lián)系人：王凡15216632768；趙國(guó)慶15168889535E-mail：csnpmeeting@163.com

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)

2015年11月4日……………………………………………………………………………………………………………………………………………學(xué)術(shù)會(huì)議回執(zhí)單（復(fù)印有效）

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請(qǐng)將本回執(zhí)單于2016年5月31日前寄到上海市徐匯區(qū)宛平南路600號(hào)：1號(hào)樓6樓王凡（收）（郵編：200030；聯(lián)系電話：15216632768）

R736.4

2015-06-25）

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.014

☆科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（編號(hào)：2014ZX09102043-003）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81371403）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：13JC1401102）

*同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（上海 200065）