單用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎后持續(xù)低病毒載量的臨床觀察

肖揚　周岳進(jìn)　鄭金莉　盧成鴻　胡俠　張文靜

單用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎后持續(xù)低病毒載量的臨床觀察

肖揚周岳進(jìn)鄭金莉盧成鴻胡俠張文靜

目的 探討阿德福韋酯抗病毒治療后持續(xù)低病毒載量再繼續(xù)抗病毒治療的臨床意義。方法 328例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者阿德福韋酯治療療程＞1年，其HBV DNA定量＞1.0×103拷貝/ml但＜1.0×106拷貝/ml，隨機(jī)分為兩組，單藥組：182例患者繼續(xù)服用阿德福韋酯10mg/d。聯(lián)合組：146例患者服用阿德福韋酯10mg/d的同時聯(lián)用拉米夫定（100mg/d）、恩替卡韋（0.5mg/d）或替比夫定（300mg/d），觀察患者5年間的血清ALT、HBV DNA水平、血清HBV M，B超半定量肝纖維化等指標(biāo)變化。結(jié)果 304例患者完成治療隨訪，其中單藥組169例，聯(lián)合組135例。5年隨訪結(jié)束時，單藥組與聯(lián)合組在ALT（48.9 IU/L vs 32.8 IU/L，P＜0.05）、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率（22%vs95%，P＜0.05）、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（15%vs32%，P＜0.05），但B超半定量肝纖維化評分（8.5 vs 8.4，P＞0.05）。結(jié)論 阿德福韋酯抗病毒治療后持續(xù)低病毒載量，單獨持續(xù)治療也可以穩(wěn)定病情，有條件者應(yīng)聯(lián)合其他抗病毒藥。

慢性乙型肝炎 阿德福韋酯 低病毒載量 治療

拉米夫定的問世為慢性乙型肝炎患者帶來福音，同時也出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的耐藥問題，此后其他核苷（酸）類藥物相繼應(yīng)用于慢性乙型肝炎抗病毒治療［1，2］。在中國特別是廣大農(nóng)村地區(qū)，絕大多數(shù)慢性乙型肝炎患者選擇低廉的阿德福韋酯。本文探討阿德福韋酯抗病毒治療后持續(xù)低病毒載量再繼續(xù)抗病毒治療的臨床意義。

1　臨床資料

1.1一般資料 2005年11月至2008年2月本院收治的慢性乙型肝炎患者328例，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）阿德福韋酯治療的患者均為首次抗病毒治療。（2） 阿德福韋酯治療療程在＞1年。（3）患者HBVDNA定量＞1.0×103拷貝/ml但＜1.0×106拷貝/ml。（4）均為HBeAg陽性，血清ALT在正常參考值上限2～5倍且無阿德福韋酯禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有干擾素、拉米夫定等抗病毒治療史。（2）中途停用阿德福韋酯，出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)等。（3）肝功能嚴(yán)重異常伴有Ⅱ度肝性腦病、肝腎綜合征，經(jīng)綜合保肝對癥等治療仍無改善。（4）合并有HIV、HCV、HDV感染或其他病毒感染。（5）合并有酒精性肝病或肝惡性腫瘤。（6）肝硬化。本項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者根據(jù)病情給予復(fù)方甘草酸制劑等對癥、支持治療。阿德福韋酯治療療程＞1年且HBVDNA定量＞1.0×103拷貝/ml，但＜1.0×106拷貝/ ml，隨機(jī)化分為兩組。單藥組：182例患者單用阿德福韋酯（福建廣生堂），10mg/d，禁止飲酒及服用有明確肝臟損害的藥物，要求不能隨便停藥，除發(fā)生過敏反應(yīng)、臟器功能損害等原因。聯(lián)合組：146例患者口服阿德福韋酯（福建廣生堂）10mg/d，同時聯(lián)用拉米夫定，100mg/d（蘇州葛蘭素史克）、恩替卡韋，0.5mg/ d（上海施貴寶）或替比夫定，300mg/d（北京諾華）。

1.3觀察指標(biāo) 治療前查肝腎功能（Olympus AU800全自動生化分析儀）、血清HBV M（酶免疫測定法定性檢測）、血清HBV DNA（熒光定量PCR法，Roche公司）及B超檢查肝膽脾及半定量肝纖維化［4］。病情輕度波動，肝功能生化指標(biāo)異常每個月復(fù)查肝腎功能、血清HBV DNA水平，阿德福韋酯耐藥位點檢測（rtN236T，上海浩源微流芯片檢測試劑盒，德國Agilent公司Caliper-1000型微流芯片分析儀）。病情穩(wěn)定每3個月復(fù)查肝腎功能 、肌酸激酶、血常規(guī)、血清HBV DNA、血清HBV M，B超檢查肝膽脾及半定量肝纖維化，同時觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件。用意向性分析（ITT）。年齡呈正態(tài)分布，以算術(shù)均數(shù)表示平均數(shù)；血清ALT、HBVDNA水平為偏態(tài)分布，以中位數(shù)表示其平均數(shù)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1入選患者一般特征 單藥組169例自愿再治療并完成隨訪，13例失訪；146例對照組135例完成隨訪，11例失訪。見表1。

表1　入選患者一般特征

2.2兩組ALT水平比較 治療2年后ALT水平均下降。單藥組ALT平均水平高于聯(lián)合治療組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪結(jié)束時，單藥組ALT48.9 IU/L，聯(lián)合組ALT32.8 IU/L。

2.3HBVDNA抑制與基因耐藥 聯(lián)合治療組患者HBVDNA水平，2年后均下降，單藥組HBVDNA隨訪期間平均水平變化不明顯，均高于聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪結(jié)束時，單藥組HBVDNA陰轉(zhuǎn)37例，聯(lián)合組128例，5年陰轉(zhuǎn)率比較（22%vs95%，P＜0.05）。HBVDNA＞1.0×105拷貝/ml患者中單藥組32例，聯(lián)合組7例，對其進(jìn)行基因耐藥（rtN236T）檢測，單藥組28例（87.5%）、聯(lián)合組2例（28.6%）出現(xiàn)rtN236T。

2.4肝纖維化評分 聯(lián)合組患者B超半定量肝纖維化評分與單藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　治療隨訪期間患者B超半定量肝纖維化評分

2.5乙型肝炎血清標(biāo)志物陰轉(zhuǎn) 單藥組患者治療1、2、3、4、5年時，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為2%，6%，8%，12%，15%；聯(lián)合組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為8%，15%，20%，25%，32%，與單藥組患者分別比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)與拉米夫定和阿德福韋酯相關(guān)的功能損害、替比夫定引起的肌酸激酶明顯升高及其他不良事件，患者耐受性均良好。

3　討論

目前已應(yīng)用于臨床抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種，分別是拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定和阿德福韋酯［1，5］。大量研究證實，核苷（酸）類藥物抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎病情進(jìn)展，改善肝功能［6，7］。在中國特別是廣大農(nóng)村地區(qū)，經(jīng)濟(jì)問題使絕大多數(shù)慢性乙型肝炎患者選擇了價格低廉的阿德福韋酯，相當(dāng)多的患者出現(xiàn)持續(xù)低病毒載量，病情相對穩(wěn)定，其臨床意義尚不明確。

阿德福韋酯作用機(jī)制不同于拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，理論上阿德福韋酯可以聯(lián)合其他任何一種抗病毒藥［5］。研究認(rèn)為，聯(lián)合抗病毒治療可以增強(qiáng)抗病毒效果，減少耐藥幾率［8，9］。相反，首選拉米夫定，在出現(xiàn)耐藥后再聯(lián)合其他藥物，療效相對降低。本資料顯示：阿德福韋酯單藥治療與阿德福韋酯聯(lián)合其他抗病毒治療中，兩組患者ALT水平，在2年后均下降，在隨訪的第4年后均穩(wěn)定在正常上限，單藥組ALT平均水平略高于聯(lián)合治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療組患者HBVDNA水平，在2年后均下降，在隨訪的第4年后穩(wěn)定。單藥組HBVDNA隨訪期間平均水平變化不明顯，均高于聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。5年后兩組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率相差明顯。單藥組患者B超半定量肝纖維化評分在5年隨訪期間并無明顯波動。聯(lián)合組患者B超半定量肝纖維化評分在3年后略有改善，此后保持穩(wěn)定，但與單藥組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本資料顯示，阿德福韋酯抗病毒治療的患者大多出現(xiàn)持續(xù)低病毒載量，聯(lián)合其他抗病毒藥可以增強(qiáng)抗病毒效果，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高；但持續(xù)單用阿德福韋酯抗病毒治療多數(shù)也可以穩(wěn)定病情，且在組織學(xué)上與聯(lián)合治療組并無明顯差異。

因阿德福韋酯30mg/d可出現(xiàn)明顯的腎功能損害，劑量在10mg/d相對安全，但其抗病毒能力也明顯減弱并可能有潛在的腎功能損害［9，10］。約＞40%的患者服用阿德福韋酯應(yīng)答不充分，出現(xiàn)持續(xù)低病毒載量，但病情相對穩(wěn)定。相反，持續(xù)治療且HBVDNA并未轉(zhuǎn)陰的患者停用阿德福韋酯后，所有肝生化指標(biāo)與肝纖維化評分均惡化，約19%患者出現(xiàn)肝功能失代償［11］。5年抗病毒治療后HBVDNA＞1.0×105拷貝/ml，多有病毒變異，本資料中單藥組87.5%出現(xiàn)rtN236T，應(yīng)及時考慮聯(lián)合抗病毒治療。有學(xué)者認(rèn)為，即使患者出現(xiàn)耐藥，若無更好的治療方案，持續(xù)原抗病毒治療仍然有益［12］。

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325000 浙江溫州 解放軍第118醫(yī)院肝病診治中心