脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 Hcy及CRP水平與冠心病患者心衰的關(guān)聯(lián)分析

羅菲菲　陸東風(fēng)　莊義浩

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 Hcy及CRP水平與冠心病患者心衰的關(guān)聯(lián)分析

羅菲菲陸東風(fēng)莊義浩

目的 觀察脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸及C反應(yīng)蛋白水平與冠心病患者心力衰竭（心衰）的關(guān)聯(lián)。方法 選擇2011年7月至2014年4月冠心病患者203例為觀察對(duì)象，按心功能分級(jí)分為4組，檢測(cè)患者入院時(shí)C反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的水平，分析不同心功能分級(jí)患者間三項(xiàng)指標(biāo)的區(qū)別及相關(guān)性分析，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)預(yù)后不良事件的發(fā)生情況，通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC）分析三項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后不良事件的關(guān)系，計(jì)算曲線下面積（AUC）。結(jié)果 三項(xiàng)指標(biāo)隨冠心病患者心功能的不同，呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，總體區(qū)別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），logistic回歸分析表明三項(xiàng)指標(biāo)與心衰存在相關(guān)性，三項(xiàng)指標(biāo)間不存在明顯的相關(guān)性（P＞0.05），對(duì)CRP、Hcy、Lp-PLA2與預(yù)后不良事件的發(fā)生情況的關(guān)聯(lián)，描繪ROC曲線，其曲線下面積（AUC）分別為CRP：0.748；Hcy：0.683；LpPLA2：0.696，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），以ROC曲線分析所得臨界值對(duì)CRP、Hcy、Lp-PLA2分類(lèi)，CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高的患者發(fā)生預(yù)后不良事件的比例明顯高于不升高的患者。結(jié)論 心功能分級(jí)高的患者的CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高明顯升高，與心功能分級(jí)存在關(guān)聯(lián)，三項(xiàng)指標(biāo)升高的患者預(yù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 同型半胱氨酸 C反應(yīng)蛋白 心功能 預(yù)后不良事件 關(guān)聯(lián)

冠心病是臨床常見(jiàn)的多發(fā)性疾病，心力衰竭（心衰）是冠心病的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)患者的健康狀況、生活質(zhì)量存在嚴(yán)重的影響，及時(shí)預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)心功能衰竭的征兆，對(duì)患者的治療意義重大。冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，研究已證實(shí)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的系列病變中，炎癥反應(yīng)是重要的病理機(jī)制之一［1］，炎癥的相關(guān)標(biāo)志物與冠心病的病情之間存在一定關(guān)聯(lián)性。目前，已有關(guān)于炎癥因子與冠心病關(guān)聯(lián)的臨床研究，本資料觀察了冠心病患者入院時(shí)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及C反應(yīng)蛋白（C-reactlveprotein，CRP）水平與心功能的關(guān)聯(lián)，報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年1月至2014年12月在深圳市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病患者203例為觀察對(duì)象，按照NYHA心功能分級(jí)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)）分為觀察Ⅰ組35例、觀察Ⅱ組41例、觀察Ⅲ組39例、觀察Ⅳ組88例。所有觀察對(duì)象近2周內(nèi)無(wú)急慢性嚴(yán)重感染，無(wú)自身免疫性疾病、風(fēng)濕性疾病、血液病等病史，無(wú)腦血管及周?chē)懿∈贰?/p>

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療 冠心病診斷［2］根據(jù)患者典型的癥狀和體征以及特征性心電圖表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查得出，急性心力衰竭診斷采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2010年急性心力衰竭診斷和治療指南中標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［3］，慢性心力衰竭采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2007年在慢性心力衰竭診斷治療建議中提出的標(biāo)準(zhǔn)［4］。治療方案根據(jù)患者病情，參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)的相關(guān)指南進(jìn)行，患者自入院起計(jì)算時(shí)間，隨訪跟蹤1年。登記1年中預(yù)后不良事件發(fā)生情況，包括：（1）接受PCI治療。（2）進(jìn)行冠脈搭橋手術(shù)。（3）因診斷治療需求，而收入心臟專(zhuān)科病房或ICU接受治療。

1.3檢查指標(biāo) 各組患者入院時(shí)詢問(wèn)記錄其性別、年齡，既往有無(wú)高血壓、糖尿病病史，常規(guī)進(jìn)行血脂、血糖的檢查，對(duì)患者的心功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，檢查并記錄入院時(shí)血清CRP、Hcy、Lp-PLA2的水平。CRP、Hcy及血脂、血糖采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)（儀器型號(hào)：Olmypus AU2700），CRP、Hcy試劑及校準(zhǔn)采用上海申能德賽生物科技有限公司產(chǎn)品。Lp-PLA2檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒來(lái)自美國(guó)RD公司，酶標(biāo)儀采用芬蘭雷博公司MK3型，固定實(shí)驗(yàn)員進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用one-way anova進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)分析。CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關(guān)性分析采用Pearson分析；CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與心功能水平的關(guān)系采用logistics回歸分析；CRP、Hcy、Lp-PLA2水平對(duì)預(yù)后不良事件發(fā)生情況的關(guān)聯(lián)度采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，曲線下面積（AUC）的比較采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組患者間一般資料比較 患者入院后常規(guī)調(diào)查年齡、性別、高血壓史、糖尿病史，檢查血脂、血糖等生化指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組間年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、甘油三酯、膽固醇、空腹血糖等指標(biāo)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1　各組患者間一般資料比較（x±s）

圖1　CRP、Hcy、Lp-PLA2與心衰之間的ROC曲線圖

2.2三項(xiàng)指標(biāo)的水平比較及與心功能水平的關(guān)系各組患者在入院時(shí)CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的比較，在不同患者間，隨著心功能分級(jí)加大，這三項(xiàng)數(shù)據(jù)的平均水平也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，不同組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；采 用 多 項(xiàng)logistic回歸分析對(duì)CRP、Hcy、Lp-PLA2與心功能水平的關(guān)系進(jìn)行分析，CRP、Hcy、Lp-PLA2與心功能水平均存在關(guān)聯(lián)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2　患者入院時(shí)CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的比較（x±s）

2.3患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關(guān)性分析 對(duì)各組患者的CRP、Hcy、Lp-PLA2水平有無(wú)相關(guān)性，采用Pearson 相關(guān)性分析進(jìn)行分析，三項(xiàng)指標(biāo)間均不存在顯著相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3　患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關(guān)性分析

2.4患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與發(fā)生預(yù)后不良事件的關(guān)聯(lián)性分析 隨訪1年，登記預(yù)后不良事件發(fā)生情況，將患者安裝有無(wú)預(yù)后不良事件發(fā)生分為有事件組（113例）及無(wú)事件組（90例）。對(duì)CRP、Hcy、Lp-PLA2與預(yù)后不良事件是否發(fā)生，采用SPSS軟件描繪ROC曲線（見(jiàn)圖1），以CRP≥14.20g/ml為診斷分界值，曲線下面積（AUC）為0.748，（95% CI：0.680～0.817）；Hcy曲線下面積0.683，（95% CI：0.605～0.760）；LpPLA2曲線下面積0.696，（95% CI：0.621～0.772）。對(duì)CRP、Hcy、Lp-PLA2的曲線下面積采用Z檢驗(yàn)兩兩進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與預(yù)后不良事件關(guān)聯(lián)的分析 將患者按ROC曲線分析所得診斷分界值，對(duì)全部患者進(jìn)行分組，分為升高組與不升高組，CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高組患者，發(fā)生預(yù)后不良事件的比率分別為（69.7%，93.2%，66.1%），明顯高于不升高的患者（44.7%，45.3%，42.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4　患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與預(yù)后不良事件關(guān)聯(lián)的隨訪跟蹤

3　討論

近年來(lái)，隨著飲食結(jié)構(gòu)以及生活方式的不斷變化，中國(guó)冠心病的發(fā)病率逐年攀升，病死率長(zhǎng)期位于各種疾病所致病死率的首位［5］?，F(xiàn)已證實(shí)冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究的深入，國(guó)外有學(xué)者提出動(dòng)脈粥樣硬化是炎癥性疾病的一種［6］，并得到一系列研究的支持［7，8］，臨床學(xué)者也認(rèn)同炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展中起到重要的作用，是冠心病惡性事件的基礎(chǔ)，認(rèn)為炎癥因子可以幫助臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)心血管疾病的危險(xiǎn)性。

Lp-PLA2是磷酯酶A2超家族GVⅡ成員，主要由成熟的巨噬或淋巴細(xì)胞合成分泌，可在血漿中被檢測(cè)到的Lp-PLA2通常與脂蛋白顆粒結(jié)合存在［9］，被認(rèn)為是一種能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件的炎癥因子［10］。在循環(huán)中，氧化型低密度脂蛋白在Lp-PLA2作用下水解生成溶血磷脂酰膽堿與氧化型游離脂肪酸，誘導(dǎo)一系列炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生［11］。

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，主要在肝臟炎癥因子IL-6的刺激下合成，在正常人群中的血漿中含量較低，本身的半衰期較短，在炎癥時(shí)CRP可以迅速升高，而炎癥得到控制后，CRP在血漿中的含量可以迅速下降，通常認(rèn)為血漿中的CRP水平與炎癥反應(yīng)的程度密切相關(guān)，CRP水平升高后血管內(nèi)皮增生［12］。有研究報(bào)道，在動(dòng)脈粥樣硬化的活動(dòng)期間，動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)也能產(chǎn)生CRP，引起患者血清CRP水平升高［13］，在外觀無(wú)異常的人群中，CRP可獨(dú)立于脂質(zhì)或者非脂質(zhì)的因素，用于預(yù)測(cè)發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性［14］。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)［15］，高敏CRP在血漿的含量隨著心功能分級(jí)上升而增加。

Hcy是由蛋氨酸在細(xì)胞內(nèi)脫甲基生成的含硫氨基酸，近來(lái)多項(xiàng)研究認(rèn)為，高Hcy血癥是新的心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］，可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能的損害，局部誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使血管平滑肌異常增生，還可導(dǎo)致體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，廣泛參與動(dòng)脈粥樣硬化等慢性血管內(nèi)炎癥的反應(yīng)過(guò)程中，其水平升高與心血管病變程度及惡性事件增加正性相關(guān)［17］。

三種炎癥因子Lp-PLA2、CRP、Hcy參與了動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段，其水平升高都被認(rèn)為與患者心血管病變程度及預(yù)后不良事件增加有關(guān)，收集不同心功能水平患者的Lp-PLA2、CRP、Hcy數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)亦證實(shí)三者間無(wú)明顯的相關(guān)性，與心功能水平升高存在明顯關(guān)聯(lián)，將患者按有無(wú)預(yù)后不良事件分組，采用ROC曲線分析取得Lp-PLA2、CRP、Hcy水平的診斷臨界值，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、CRP、Hcy升高的患者，發(fā)生預(yù)后不良事件的比例更高。作者認(rèn)為三種因子聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)患者發(fā)生心衰的預(yù)測(cè)性更高，提示臨床醫(yī)師可以嘗試聯(lián)合檢測(cè)數(shù)種獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，來(lái)提高危險(xiǎn)事件預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

1LIBBY P.Inflammation and atherosclerosis. Circulation， 2002， 5（9）：1135～1143.

2宋來(lái)鳳. 冠心病. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.47.

3中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2010， 38（3）：195～208.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療建議.中華心血管病雜志，2007，45（12）：1076～1095.

5衛(wèi)生部心血管疾病防治研究中心.中國(guó)心血管病報(bào)告2007.中國(guó)大百科全書(shū)出版社，2009.105.

6Weissberg PL，Bennetl MR.Atherosclerosis：An inflammatory disease.N Engl J Med，1999，340（24）：1928～1929

7Reiss AB，Glass AD.Atherosclerosis ： immune and inflammatory aspects. J Investigate Med，2006，54（3）：123～131.

8李志強(qiáng)，鄭興.炎癥與冠心病.中國(guó)心血管病研究雜志，2006，4（3）：233～235.

9Katan M，Moon YP，Paik MC，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 is associated with atherosclerotic stroke risk： the Northern Manhattan Study.PLoS One，2014， 9（1）：e83393.

10Paekard C J，O'Reilly D S，Caslake M J，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predietor of coronary heart disease： West of Seotland Coronary Prevention Study Group.N Engl J Med，2000，343（16）：1148～115

11何建新，徐丹蘋(píng).磷脂酶A2及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，43（7）：1170～1171

12丁懷勝，周曉芳.炎癥因子C反應(yīng)蛋白與高血壓相關(guān)性研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（3）：8～10.

13Jabs WJ，Theissing E，Nitschkle M，et al.Local generation of C-reactive protein in diseased coronary artery venous 2 bypass grafts and normal vascular tissue. Circulation，2003，108（12）：428～431.

14Ridker PM，Rifai N，Rose MA， et al.Comparison of C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first 2 cardiovascular events.N Engl J Med，2002，347：557～565.

15王大正，蔡力，陶劍虹，等.心力衰竭患者血漿生長(zhǎng)分化因子-15、超敏C反應(yīng)蛋白和氮末端-前體腦鈉肽表達(dá)水平及其相關(guān)性的研究.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10（2）：39～42.

16簡(jiǎn)政威，趙洪磊.不同血壓分級(jí)患者同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（5）：752～753.

17Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke： a meta-analysis.JAMA，2012，228（16）：2015.

Objective To investigate the association between lipoprotein associated phospholipase A2， homocysteine and C reactive protein levels and heart failure in patients with coronary heart disease. Methods From April 2014 to July 2011， 203 patients with coronary heart disease were divided into 4 groups according to cardiac function. The levels of C reactive protein （CRP）， homocysteine （Hcy）， lipoprotein associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） were detected， and the correlation between 1 indexes and the incidence of adverse events were analyzed. Results The three indicators showed a rising trend， the overall difference was statistically significant （P＜0.05）， the logistic regression analysis showed that the correlation between three indicators and heart failure， three indicators were not obvious correlation （P＞0.05）， Hcy， Lp-PLA2， and ROC， Hcy：0.683， CRP：0.748， LpPLA2：0.696，ROC， Hcy， Hcy， CRP， CRP， CRP， P， Lp-PLA2， AUC and Lp-PLA2. Conclusion The levels of Lp-PLA2， Hcy and CRP were significantly elevated in patients with high cardiac function classification， which was associated with cardiac function classification， and the risk of adverse events was significantly increased in patients with three indicators.

Lipoprotein associated phospholipase A2 Homocysteine C reactive protein； cardiac function Prognosis Association

518033 廣州醫(yī)科大學(xué)（羅菲菲 陸東風(fēng)）

518037 深圳市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科（莊義浩）