單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠結(jié)局臨床觀察

魏璐　劉穎

單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠結(jié)局臨床觀察

魏璐劉穎

目的 觀察早期妊娠時(shí)甲狀腺功能正常僅甲狀腺自身抗體陽性與陰性孕婦妊娠合并癥、并發(fā)癥及妊娠結(jié)局的區(qū)別，了解甲狀腺自身抗體對妊娠的影響。方法 選擇妊娠早期523例甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）或（和）甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性孕婦為觀察組，1046例甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陰性妊娠早期孕婦為對照組，隨訪妊娠結(jié)局。結(jié)果 觀察組與對照組孕婦妊娠中晚期發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及亞臨床甲狀腺功能減退，臨床甲狀腺功能減退的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組與對照組孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒窘迫發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），新生兒窒息率，低體重兒發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 妊娠早期甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽性的孕婦妊娠中晚期發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及亞臨床甲狀腺功能減退，臨床甲狀腺功能減退的比例明顯增多，不良妊娠結(jié)局事件增多，因此，應(yīng)當(dāng)重視妊娠早期甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體篩查，并關(guān)注單純性甲狀腺自身抗體陽性的孕婦。

甲狀腺過氧化物酶抗體 甲狀腺球蛋白抗體 妊娠合并癥 妊娠結(jié)局

甲狀腺疾病在女性群體中的發(fā)病率較高，尤其是在妊娠特殊生理階段，甲狀腺更易受到不同的生理影響而引發(fā)孕婦甲狀腺相關(guān)疾病。臨床上就孕婦甲狀腺功能減退及功能亢進(jìn)等情況，現(xiàn)已通過干預(yù)來防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，然而針對孕婦合并單純甲狀腺自身抗體陽性，臨床上未加以重視?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性將增加孕婦甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，并與妊娠婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)等產(chǎn)科并發(fā)癥密切相關(guān)。對甲狀腺功能正常、抗體陽性者是否需要治療，尚存在爭議。本文探討孕婦單純甲狀腺自身抗體陽性對妊娠結(jié)局的影響。報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2011年1月至2015年1月本院產(chǎn)科就診，妊娠12周前甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）或（和）甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）陽性孕婦523例為觀察組；隨機(jī)抽取同期1046例甲狀腺功能正常、TPO-Ab和TG-Ab陰性孕婦為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：本院正規(guī)建檔孕婦，隨診可靠，排除既往甲狀腺疾病及其他自身免疫疾病史，年齡20～35歲。無內(nèi)外科合并癥，B超檢查證實(shí)為單胎，血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）均在正常范圍。兩組孕婦的年齡、孕產(chǎn)次、初診檢查孕周等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 （1）所有入選孕婦于早孕（＜12周），晚孕（＞28周）檢查TSH、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平，必要時(shí)給予處理，追蹤妊娠結(jié)局，記錄孕期流產(chǎn)、早產(chǎn)，妊娠期高血壓疾病，妊娠期糖尿病，產(chǎn)后出血，新生兒窒息，低體重兒發(fā)生例數(shù)。孕期復(fù)查發(fā)現(xiàn)臨床甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退均積極處理，轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科就診，給予左甲狀腺素治療，依據(jù)患者體質(zhì)量、TSH、心功能等具體情況起始劑量不同，每2～4周復(fù)查甲狀腺功能，TSH＜3.0 mU/L為達(dá)標(biāo)。（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2012版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺的疾病診治指南》［1］，臨床型甲狀腺功能減退：TSH高于正常上限，F(xiàn)T4低于正常下限。亞臨床甲狀腺功能減退：TSH 高于正常上限，F(xiàn)T4正常范圍。單純低T4血癥：TSH 正常范圍，F(xiàn)T4低于正常下限。TSH正常范圍：妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0mU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mU/L；FT4正常范圍：11.5～22.7pmo/L； TPO-Ab和TG-Ab正常上限均為60U/ml，＞60 U/ml為陽性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1觀察組與對照組孕婦妊娠合并癥、妊娠并發(fā)癥比較 觀察組與對照組孕婦妊娠中晚期發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、亞臨床甲狀腺功能減退及臨床甲狀腺功能減退的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　觀察組與對照組孕婦妊娠合并癥、妊娠并發(fā)癥比較（%）

2.2觀察組與對照組妊娠結(jié)局比較 觀察組與對照組孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒窘迫發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），新生兒窒息率，低體重兒發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2　觀察組與對照組妊娠結(jié)局比較（%）

3　討論

甲狀腺作為機(jī)體內(nèi)碘的代謝器官，其組織成分復(fù)雜。甲狀腺自身抗體產(chǎn)生的主要原因是由于自身對甲狀腺各種組織結(jié)構(gòu)的免疫反應(yīng)性過強(qiáng)。其中作為抗原成分最多見的是甲狀腺濾泡細(xì)胞合成的甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO），其相應(yīng)自身抗體分別是TgAb 和TPOAb。TPO是甲狀腺素生成所必需的關(guān)鍵酶，是一種以血紅蛋白為輔基的膜結(jié)合糖蛋白分子，分子質(zhì)量為100ku，主要分布在甲狀腺細(xì)胞頂緣和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在甲狀腺功能上起較大的作用，涉及甲狀腺素的合成、甲狀腺球蛋白的碘化。TPO是自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的一種自身抗原，可以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體TPO-Ab。TPO-Ab作為AITD的一種重要的自身抗體，可通過激活補(bǔ)體、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和致敏的T殺傷細(xì)胞直接殺傷等，引起甲狀腺濾泡損傷，間接的抑制甲狀腺素的合成，導(dǎo)致甲狀腺功能減退。所以TPO-Ab水平的檢測，對AITD的診斷、病程進(jìn)展、用藥和預(yù)后的觀察比較特異、直接和靈敏可靠，是診斷AITD 的一項(xiàng)不可缺少的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，國際上已將TPO-Ab水平作為AITD的一個(gè)重要常規(guī)檢測項(xiàng)目。Tg是一種由甲狀腺上皮細(xì)胞合成和分泌的可溶性碘化糖蛋白，分子質(zhì)量660ku，由2748個(gè)氨基酸組成。其是T3、T4 的生物合成前體，主要是以膠體形式貯存于甲狀腺濾泡腔中，正常人血清中含量極微，基本作用是儲存及合成甲狀腺素。TG-Ab 是人的各種自身抗體中最典型的器官特異性抗體，以IgG類為主，IgA類占20%，IgM 類占5%。血清中TG-Ab的升高見于甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)異?；?yàn)V泡結(jié)構(gòu)破壞，在自身免疫性甲狀腺炎患者中可發(fā)現(xiàn)TG-Ab濃度升高，出現(xiàn)頻率大約是70%～80%，毒性彌慢性甲狀腺腫（Graves?。㏕G-Ab的陽性率約為60%。在國內(nèi)，育齡婦女中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體的陽性率接近9%［2］，在國外更是高達(dá)15%［3］。

本文觀察組孕婦至妊娠晚期，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于對照組。正常懷孕時(shí)，孕婦的胎盤中能夠產(chǎn)生催乳素、孕酮、雌激素、皮質(zhì)醇等激素。這些激素不僅能拮抗胰島素功能，升高餐后血糖，而且使孕婦下丘腦-垂體-靶腺軸處于一種特殊的應(yīng)激狀態(tài)。下丘腦-垂體-靶腺軸是控制激素分泌穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)環(huán)路，其中激素間可相互影響，如丘腦-垂體-甲狀腺軸、丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸及丘腦-垂體-性腺軸。調(diào)節(jié)環(huán)路中任一環(huán)節(jié)障礙，都將破壞這一軸系激素分泌水平的穩(wěn)態(tài)［4］。甲狀腺抗體陽性可能影響下丘腦-垂體-靶腺軸環(huán)路激素分泌調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致孕婦內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂，其中后者是甲狀腺自身抗體陽性孕婦GDM及妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增加的一個(gè)可能的機(jī)制。同時(shí)，本文觀察組孕晚期發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退、臨床甲狀腺功能減退高于對照組，據(jù)此推測，妊娠早期單純甲狀腺自身抗體陽性婦女一方面存在甲狀腺自身抗體對甲狀腺持續(xù)損傷，另一方面可能已經(jīng)存在潛在甲狀腺功能受損，妊娠晚期發(fā)展為甲狀腺失代償，而出現(xiàn)甲狀腺功能異常。本文觀察組與對照組孕婦相比流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒窘迫發(fā)生率比較有顯著差異，更易發(fā)生妊娠不良結(jié)局，與吳妙瓊等［5］報(bào)道一致。一項(xiàng)薈萃分析也顯示，甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)、早產(chǎn)等的發(fā)生存在高度相關(guān)性［6］。雖然較多研究證實(shí)單純AT-Ab 陽性者與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)，但其發(fā)病機(jī)制與不良妊娠結(jié)局之間的因果關(guān)系尚不清楚［7］。甲狀腺自身抗體陽性對女性生殖、妊娠的影響機(jī)制可能為：（1）免疫異常：異常的免疫狀態(tài)可能導(dǎo)致不穩(wěn)定的植入過程。（2）胎盤損害：甲狀腺抗體對胎盤反應(yīng)性增高，胎盤功能降低，或影響胎盤激素，甲狀腺自身抗體與這些激素相互作用，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良結(jié)局。（3）甲狀腺激素輕微不足：易在敏感的妊娠期導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局。（4）黃體假說：自身抗體通過交叉免疫反應(yīng)抑制人絨毛膜促性腺激素對黃體受體的作用，導(dǎo)致黃體功能不全，誘發(fā)不孕與流產(chǎn)。

目前，甲狀腺自身抗體陽性患者妊娠期的治療方法主要有： LT4替代療法、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制療法和硒元素替代療法。國外的一項(xiàng)meta分析［8］研究得出，在甲狀腺自身抗體陽性的孕婦中，經(jīng)甲狀腺素治療后其發(fā)生流產(chǎn)的相對危險(xiǎn)度降低了52%，而早產(chǎn)的相對危險(xiǎn)率降低69%。有研究顯示，單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦在經(jīng)過口服甲狀腺素片治療后其發(fā)生流產(chǎn)的概率較未經(jīng)治療的婦女明顯降低［9］。Ensom MH等［10］報(bào)道了因自身免疫因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，其中53%的患者發(fā)現(xiàn)血清中存在高滴度的TPOAb；對抗體陽性患者采取靜脈注射免疫球蛋白治療，具體的治療方案為在準(zhǔn)備妊娠前2周推注免疫球蛋白200mg/kg，妊娠成功后每4周給予同樣免疫球蛋白劑量，直至妊娠晚期。堅(jiān)持用藥至妊娠3個(gè)月后，其妊娠成功概率較未接受藥物干預(yù)組明顯增高。對于連續(xù)2次甲狀腺自身抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，Reznikoff-Etievant 等應(yīng)用潑尼松與阿司匹林治療，妊娠成功率為84.6%［11］。國內(nèi)也有學(xué)者采用小劑量潑尼松和阿司匹林方案，自妊娠前3個(gè)月開始服用，并有成功的報(bào)道［12］。但免疫抑制療法目前尚缺乏大樣本、隨機(jī)臨床的對照試驗(yàn)，尚須進(jìn)一步探討。Anastasilakis AD 等［13］研究發(fā)現(xiàn)元素硒在治療甲狀腺功能正常孕婦單純TPOAb陽性有著獨(dú)特的優(yōu)勢，硒元素不但在甲狀腺激素的合成和代謝過程中必不可少，而且是體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成成分，后者在保護(hù)機(jī)體神經(jīng)、修復(fù)機(jī)體損壞上發(fā)揮著強(qiáng)大的抗氧化作用。在治療單純型甲狀腺自身抗體陽性時(shí)應(yīng)用口服甲狀腺素片合并硒，經(jīng)過一段時(shí)間治療后測得患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體滴度比單純應(yīng)用甲狀腺素片治療時(shí)滴度顯著下降，但報(bào)道合并硒治療則劑量應(yīng)維持≥100mg/d。目前對于聯(lián)合硒治療單純性甲狀腺自身抗體陽性尚未形成統(tǒng)一看法，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本資料中，甲狀腺功能正常僅單純檢測出甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女整個(gè)妊娠過程中患妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且與其最終不良妊娠結(jié)局的發(fā)生關(guān)系密切。因此，有必要對高危人群進(jìn)行篩查檢測，定期復(fù)查，早期診斷并及時(shí)給予干預(yù)治療，希望能對減少母嬰不良結(jié)局，提高人口素質(zhì)有所裨益。

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Objective To observe the effect of thyroid autoantibodies to the pregnancy complications and outcomes in early pregnancy women with normal thyroid function. To explore the effect of thyroid autoantibodies in pregnancy.Methods The study group were 523 cases of early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid peroxidase antibody or（and）thyroglobulin antibody were positive.The control group were another 1046 cases of early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid autoantibody were negative. Their pregnancy outcomes were followed. Results The Incidence of gestational diabetes，hypertensive disorders in pregnancy，subclinical hypothyroidism，clinical hypothyroidism during the second and third trimester of pregnancy was compared，and the difference in the two groups was significant（P＜0.05）. There were differences in the incidence of miscarriage，premature birth，premature rupture of membranes，fetal distress（P＜0.05）.But there were no differences in the incidence of neonatal asphyxia，low birth weight children（P＞0.05）.Conclusion The Incidence of gestational diabetes，hypertensive disorders in pregnancy，subclinical hypothyroidism，clinical hypothyroidism during the second and third trimester of pregnancy were higher in early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid autoantibody were positive.The incidence of adverse pregnancy outcomes was also higher.So we should pay attention to thyroid function and thyroid autoantibodies screening in early pregnancy and follow-up simple thyroid autoantibody-positive pregnant women.

thyroid peroxidase antibody Thyroglobulin antibody Complication of pregnancy Pregnancy outcome

610091 四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院產(chǎn)科