覆膜支架聯(lián)合介入化療治療惡性食管氣管瘺的對照研究

嚴(yán)爍，曹燕，姜昊聲，方世明，吳紹秋，蔣霆輝，茅愛武

覆膜支架聯(lián)合介入化療治療惡性食管氣管瘺的對照研究

嚴(yán)爍，曹燕，姜昊聲，方世明，吳紹秋，蔣霆輝，茅愛武

目的探討覆膜支架置入聯(lián)合介入化療治療惡性食管氣管瘺的安全性和療效，并與單純支架置入治療比較。方法選擇食管癌合并食管氣管瘺60例患者行內(nèi)支架置入聯(lián)合介入化療或單純內(nèi)支架置入治療。60例患者隨機(jī)分為支架組（A組）28例、支架聯(lián)合介入化療組（B組）32例，定期隨訪觀察兩組的近、遠(yuǎn)期療效，并對有效率、中位生存時(shí)間、并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果60例患者中，58例支架置入堵瘺成功，成功率96.7%。A組中位生存時(shí)間為3.6個(gè)月，B組為8.7個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組1、3、6個(gè)月時(shí)的有效率分別為78.1%、68.8%、62.5%。并發(fā)癥中食管支架再狹窄率，B組低于A組。結(jié)論內(nèi)支架置入聯(lián)合介入化療能提高惡性食管氣管瘺患者的中位生存期，并減少了支架帶來的并發(fā)癥，是一種安全、有效的治療方法。

食管癌；惡性食管氣管瘺；支架；動脈插管灌注化療

食管癌早期癥狀不顯著，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)切除，后續(xù)的姑息治療包括放療、化療、激光、無水乙醇滅能、內(nèi)支架置入等［1］。后期最嚴(yán)重的并發(fā)癥當(dāng)屬食管氣管瘺。內(nèi)支架置入已是目前治療惡性食管氣管瘺的一種成熟手段［2］。但此類患者接受內(nèi)支架置入成功封堵瘺口后，面臨后續(xù)治療的困難，傳統(tǒng)的放化療不良反應(yīng)明顯，中晚期患者的體質(zhì)難以耐受，介入化療治療食管癌國內(nèi)已有不少報(bào)道，療效尚可［3-4］。自2011年1月至2012年6月，我科對篩選符合條件的60例惡性食管氣管瘺患者進(jìn)行內(nèi)支架置入和介入化療的隨機(jī)對照研究，在支架置入成功率、再狹窄率、生存率上，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1病例選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇標(biāo)準(zhǔn)：①有確切病理證實(shí)為食管癌；②食管造影提示食管氣管瘺存在；③患者ECOG評分為0～3分，意識清楚，能配合手術(shù)；④獲得患者及家屬的同意并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者一般情況差，ECOG評分為4；②非原發(fā)性食管癌引起的吞咽嗆咳；③患者不能配合相關(guān)治療方案，或無自主能力，或家屬不同意治療方案；④嚴(yán)重的肝腎功能不全。

1.1.2臨床資料符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的60例患者隨機(jī)分為兩組：A組28例，男19例，女9例，年齡48～70歲，平均（60±6）歲，病理類型為鱗癌25例，腺癌3例，病變位于食管上、中、下段分別為5、15和8例，采用單純內(nèi)支架置入堵瘺；B組32例，男23例，女9例，年齡45～78歲，平均（62±9）歲，病理類型為鱗癌29例，腺癌2例，未分化癌1例，病變位于食管上、中、下段分別為6、18和8例，采取內(nèi)支架置入堵瘺聯(lián)合介入化療。兩組患者在性別、年齡、病理類型、病灶部位等方面經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.3金屬內(nèi)支架的選擇根據(jù)術(shù)前胸部CT及食管造影檢查，明確瘺口位置及周圍毗鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系，選擇覆膜食管或氣管支架，支架均選自國產(chǎn)南京微創(chuàng)有限公司的鎳鈦記憶合金自膨式支架，食管支架為兩端蘑菇頭狀，直徑為16～20 mm，長度為60～ 120 mm，外帶回收線；氣管支架為主氣管或Y型支架，直徑為12～16 mm，長度為40～60 mm。

1.2方法

1.2.1操作方法A組為單純內(nèi)支架置入堵瘺。內(nèi)支架置入時(shí)，采用咽喉部局麻。吞入少量水溶性對比劑觀察瘺口開口及近端情況選擇定位參考標(biāo)記。在X線監(jiān)視下經(jīng)口插入超滑導(dǎo)絲進(jìn)入食管或氣管內(nèi)，可直接插送或引入導(dǎo)管，依靠導(dǎo)管的支撐和旋轉(zhuǎn)調(diào)整，將超滑導(dǎo)絲插過病變段。由導(dǎo)絲交換導(dǎo)管引入特硬導(dǎo)絲后，引入支架輸送器使其中支架（透視下可視）越過病變段定位標(biāo)記，緩慢釋放并使支架近端置于病變段上方。術(shù)后再次吞入少量水溶性對比劑觀察有無滲漏X線征象。

B組為內(nèi)支架置入堵瘺聯(lián)合介入化療。內(nèi)支架置入過程同上。在支架置入后1周內(nèi)，行選擇性動脈內(nèi)化療藥物灌注。采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，經(jīng)鞘管插入Cobra導(dǎo)管，其中食管上段血供多來源于左右支氣管動脈、鎖骨下動脈，中段血供來源于食管固有動脈，下段血供來源于食管固有動脈、支氣管動脈、左膈下動脈、胃左動脈，導(dǎo)管插至相應(yīng)供血?jiǎng)用}，行血管造影觀察有無腫瘤異常染色，并行化療藥物灌注。一般選擇化療藥物為順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇、吡柔比星，通常間隔3周為1個(gè)療程，第4次后可延長間隔為6～8周。若有肝轉(zhuǎn)移灶患者，可經(jīng)肝總動脈超選至肝固有動脈，行血管造影觀察有豐富腫瘤血管后，給予超液態(tài)碘化油混合明膠海綿顆粒灌注栓塞腫瘤血管分支。典型病例見圖1。

1.2.2術(shù)后隨訪及觀察指標(biāo)所有支架置入患者術(shù)后第3天均進(jìn)行食管造影以了解支架復(fù)張及移位情況。出院后隨訪采用患者定期返院復(fù)查和工作人員每月電話隨訪為主要隨訪方式，如患者死亡其相關(guān)隨訪項(xiàng)目即終止。隨訪包括：每月1次血尿糞常規(guī)檢查、肝腎功能、腫瘤指標(biāo)（CEA、CA19-9、CA724、SCC、細(xì)胞角蛋白19片段）。每3個(gè)月復(fù)查胸部CT。評估吞咽困難癥狀，按照Stooler分級法劃分：0級能進(jìn)各種飲食；Ⅰ級能進(jìn)軟食；Ⅱ級能進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ級只能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級進(jìn)流質(zhì)飲食及水困難。內(nèi)支架置入后即開始隨訪生存期，進(jìn)行兩組患者生存率及中位生存期比較。兩組隨訪期間均未再行其他化療、放療或生物治療等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

圖1　兩組內(nèi)支架置入堵瘺前后食管造影圖

2　結(jié)果

2.1近期療效

60例患者內(nèi)支架置入均一次成功，共置入食管支架47枚，氣管支架25枚，均為帶膜支架，其中2例患者內(nèi)支架置入后復(fù)查食管造影提示對比劑仍有少量滲漏入瘺口，予重新行胸部CT檢查了解瘺口周圍情況后，再次行內(nèi)支架置入，共置入1枚食管支架，1枚氣管支架后堵瘺成功。術(shù)后1周評估吞咽功能，所有患者均能達(dá)到Ⅱ級以上。32例患者（B組）行后續(xù)介入化療。1、3和6個(gè)月復(fù)查胸部CT，根據(jù)WHO所頒布的有關(guān)實(shí)體瘤化學(xué)治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估：CR+PR占總病例百分比為有效率，B組1、3、6個(gè)月的有效率為78.1%（25/32）、68.8%（22/ 32）、62.5%（20/32）。見圖2

圖2　B組中2例內(nèi)支架置入堵瘺后聯(lián)合介入化療隨訪胸部CT

2.2遠(yuǎn)期療效

60例患者接受隨訪，隨訪至2013年6月，其中失訪2例，隨訪率96.7%，平均隨訪6.4個(gè)月，其中4例患者內(nèi)支架置入后再次出現(xiàn)食管氣管瘺，平均出現(xiàn)時(shí)間為5.7個(gè)月。3例予取出原有食管支架后，2例再次重新置入食管支架堵漏成功，2例予再次置入氣管支架堵瘺成功。B組的生存率和中位生存時(shí)間優(yōu)于A組，其中生存率采用log-rank檢驗(yàn)，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank=28.298，P=0.000）。A組的中位生存時(shí)間為3.6個(gè)月，B組的中位生存時(shí)間為8.7個(gè)月（圖3）。

圖3　兩組患者的累積生存曲線比較

2.3并發(fā)癥

兩組患者均未出現(xiàn)上消化道大出血、食管破裂穿孔、縱隔膿腫、氣管壓迫等嚴(yán)重并發(fā)癥。骨髓抑制B組發(fā)生率高于A組，食管支架再狹窄率B組發(fā)生率低于A組，予對癥處理后癥狀緩解，無化療相關(guān)性死亡。其他消化道出血、肺部感染、再次食管氣管瘺、胸痛、支架移位、胃食管反流等并發(fā)癥，兩組無明顯差異，見表1。至隨訪期末，計(jì)有52例患者死亡，未見與內(nèi)支架及介入化療直接相關(guān)的死因，死亡原因主要為腫瘤進(jìn)展、全身衰竭等。

表1　兩組患者隨訪期間并發(fā)癥比較

3　討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，食管氣管瘺在1%～22%食管惡性腫瘤患者中存在，且發(fā)現(xiàn)時(shí)患者已無法耐受進(jìn)一步積極的手術(shù)治療［2］。1990年之前，傳統(tǒng)的非自膨式塑料支架用于食管內(nèi)封堵瘺口，但15%～40%患者術(shù)后出現(xiàn)穿孔、出血、再狹窄、支架移位等并發(fā)癥［5］。1990年Song等首次引入自膨式覆膜支架治療食管氣管瘺獲得成功，封堵成功率在67%～100%［2，6］。惡性食管氣管瘺難以自行愈合，支架置入后的再次放化療過去常被認(rèn)為可能引起腫瘤壞死，造成瘺口擴(kuò)大，所以患者往往因缺乏后續(xù)治療，中位生存期較短。本研究采用內(nèi)支架置入堵瘺聯(lián)合介入化療，并與單純內(nèi)支架置入對照，比較其有效性和安全性。

本組患者因?yàn)槭彻軞夤墀洘o法進(jìn)食，合并感染及腫瘤消耗等因素，全身情況差，經(jīng)過內(nèi)支架置入后短時(shí)間也無法改善體質(zhì)，往往無法耐受全身化療，通過高選擇性動脈內(nèi)插管局部灌注化療，使腫瘤局部藥物濃度提高，并減少了全身化療所帶來的不良反應(yīng)，延長患者生存期。Balazs等［7］報(bào)道，內(nèi)支架置入組的中位生存期為3.4個(gè)月，遠(yuǎn)高于鼻飼組的1.1個(gè)月和保守治療組的1.3個(gè)月。Song等［2］報(bào)道，在行內(nèi)支架置入的患者中，成功堵瘺的患者中位生存期為15.1周，堵瘺失敗的只有6.2周。本研究中A組的中位生存時(shí)間為3.6個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道的近似，B組的中位生存時(shí)間為8.7個(gè)月，較文獻(xiàn)報(bào)道的明顯延長。

本組60例患者均順利完成內(nèi)支架置入，其中32例患者完成后續(xù)的介入化療，患者未出現(xiàn)上消化道大出血、食管破裂穿孔、縱隔膿腫、氣管壓迫等嚴(yán)重并發(fā)癥。Balazs等［7］報(bào)道188例惡性食管氣管瘺的患者經(jīng)內(nèi)支架置入封堵瘺口，77%患者瘺口成功封閉并恢復(fù)進(jìn)食。本研究中2例患者內(nèi)支架置入后仍有進(jìn)食后嗆咳，行食管造影提示支架上緣與食管貼壁不良為主要原因，可采用再次行支架置入或組織膠封堵支架上緣與食管壁間隙。我們認(rèn)為，若同時(shí)合并食管狹窄的食管氣管瘺，食管支架的直徑常采用18 mm。本組支架置入封堵成功率為96.7%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，覆膜支架置入后再狹窄的發(fā)生率為9%［8］。腫瘤組織的增生和長入均為支架置入后再狹窄的原因，狹窄往往位于支架的上下兩緣，良性組織增生亦是部分原因。B組的支架置入后再狹窄發(fā)生率低于A組，說明介入化療對抑制腫瘤生長起到了一定的作用。文獻(xiàn)報(bào)道惡性食管癌患者未行支架置入的出血發(fā)生率為5%～8%，有支架置入的發(fā)生率為1%～12%，主要由于支架擠壓組織壞死，腫瘤的自然進(jìn)程和支架未覆膜端口對組織的損傷［9］。本研究中兩組患者均未有致死性的消化道大出血，因?yàn)樵谠O(shè)計(jì)過程中已經(jīng)注意避開主動脈壁。一般出血為少量嘔吐咖啡色液體或解黑便，出血量較小，且容易控制。本研究A組的消化道出血發(fā)生率為10.7%，B組的消化道出血發(fā)生率為12.5%，均予對癥處理后好轉(zhuǎn)。胸痛主要來源于食管壁腫瘤組織在支架置入后擴(kuò)張壓迫所致，同時(shí)胃食管反流亦會加重這一癥狀。本研究中靠近頸段支架直徑均不超過18 mm，同時(shí)采用介入化療治療腫瘤，應(yīng)對胸痛有所減輕，但兩組相比，胸痛發(fā)生率無明顯差異，可能因?yàn)橹Ъ茉O(shè)計(jì)合理，疼痛程度較輕。靠近食管賁門段的覆膜支架，往往因支架下緣附著面大，而易于移位，同時(shí)腫瘤放化療后的體積縮小、支架擴(kuò)張不充分、支架置入前狹窄部位的過度擴(kuò)張，食管蠕動過強(qiáng)均可能使支架易于移位［10］。因此，本研究對于狹窄程度不顯著的食管下端，在支架置入后均留置外固定線，并于隨訪期間多次復(fù)查食管造影，觀察支架有無移位，待支架穩(wěn)固后，可拆除外固定線，若支架有明顯下滑，可通過內(nèi)鏡下牽拉外固定線調(diào)整支架位置。本研究中，A組支架移位2例，B組支架移位3例，均在內(nèi)鏡下調(diào)整支架位置。Song等［2］報(bào)道在49例堵瘺成功的患者中有17例再次出現(xiàn)食管氣管瘺，平均4.8周，其原因主要還是腫瘤進(jìn)展、食物或增生組織長入支架和支架覆膜損壞，囑患者嚼碎食物后吞咽，能夠減少因?yàn)槭澄镆蛩匾鸬南嚓P(guān)并發(fā)癥。支架上下緣增生可采用球囊擴(kuò)張或再次置入支架解決。

文獻(xiàn)報(bào)道消化道大出血、呼吸困難、食管穿孔、再次食管氣管瘺、支架移位等主要并發(fā)癥的發(fā)生率為25%，因支架置入直接相關(guān)的病死率為0.5%～2%［11］。本研究中共有9例患者出現(xiàn)主要并發(fā)癥，沒有因內(nèi)支架置入及介入化療直接相關(guān)的死因。我們認(rèn)為在食管氣管瘺的支架置入及介入化療操作時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①術(shù)前應(yīng)完善食管造影及胸部CT檢查，詳細(xì)了解瘺口位置及周圍食管、氣管情況，必要時(shí)可行氣管三維重建。若發(fā)現(xiàn)食管狹窄明顯，氣管尚通暢，可先行食管支架置入堵瘺；若氣管已存在狹窄，食管狹窄不明顯，可直接行氣管支架置入堵瘺，若瘺口靠近氣管隆突，可行Y型氣管支架置入，隆突以上主氣管支架，需注意防止支架下滑，支架上覆膜滑落至氣管分叉處，影響支氣管通氣，必要時(shí)直徑可略大，以不壓迫氣管軟骨環(huán)為主；若氣管、食管均有狹窄，需先置入氣管支架后，再考慮置入食管支架，同時(shí)要考慮到兩枚支架對其之間組織的擠壓作用，可能出現(xiàn)壞死或破裂大出血。②食管中下段在膈裂孔處形成一定角度，且因緊鄰心臟受心跳搏動影響，極易使覆膜支架下滑移位，故對跨越賁門出口選擇支架應(yīng)考慮穩(wěn)定性，可留置外牽引線固定。③為確保支架放置準(zhǔn)確到位，建議在X線監(jiān)視下操作，以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)絲是否經(jīng)瘺口誤入食管腔外。④食管上段的疼痛及異物感明顯且病例個(gè)體差異較大，故支架放置前可用球囊導(dǎo)管行耐受擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。既能根據(jù)患者個(gè)體差異酌情選用合適的支架管徑，又能使患者在支架置入前有一個(gè)適應(yīng)耐受的過程。⑤食管癌動脈插管灌注化療時(shí)，要注意支氣管動脈可能與脊髓動脈共干，對比劑和化療藥物的使用要慎重，避免出現(xiàn)脊髓損傷。

綜上所述，內(nèi)支架置入聯(lián)合介入化療治療惡性食管氣管瘺對比單純內(nèi)支架置入，提高了患者的生存時(shí)間，一定程度上減少了支架帶來的一些并發(fā)癥，是一種安全、有效的治療方法，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得在臨床上推廣使用。

［1］Enzinger PC，Mayer RJ.Esophageal cancer［J］.N Engl J Med，2003，349:2241-2252.

［2］Shin JH，Song HY，Ko GY，et al.Esophagorespiratory fistula: long-term results of palliative treatment with covered expandable metallic stents in 61 patients［J］.Radiology，2004，232:252-259.

［3］魏磊.食管支架聯(lián)合介入化療治療中晚期食管癌［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2011，15：102-103.

［4］馬振祿，井鵬，張效民，等.覆膜支架治療158例食管癌賁門癌狹窄及食管瘺患者并發(fā)癥及療效分析［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20：774-777.

［5］WeigertN，NeuhausH，RoschT，etal.Treatmentof esophagorespiratory fistulas with silicone-coated self-expanding metal stents［J］.Gastrointest Endosc，1995，41:490-496.

［6］BalazsA，GalambosZ，KupcsulikPK.Characteristicsof esophagorespiratory fistulas resulting from esophageal cancers:a single-center study on 243 cases in a 20-year period［J］.World J Surg，2009，33:994-1001.

［7］Balazs A，Kupcsulik PK，Galambos Z.Esophagorespiratory fistulas of tumorous origin.Non-operative management of 264 cases in a 20-year period［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2008，34:1103-1107.

［8］Adam A，Ellul J，Watkinson AF，et al.Palliation of inoperable esophageal carcinoma:a prospective randomized trial of laser therapy and stent placement［J］.Radiology，1997，202:344-348.

［9］Sarper A，Oz N，Cihangir C，et al.The efficacy of self-expanding metal stents for palliation of malignant esophageal strictures and fistulas［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2003，23:794-798.

［10］趙劍波，曾慶樂，陳勇，等.食管支架術(shù)后支架貼壁不良綜合征的初步探討［J］.介入放射學(xué)雜志，2010，19：141-145.

［11］Baron TH.Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract［J］.N Engl J Med，2001，344:1681-1687.

Covered expandable metallic stent placement combined with interventional chemotherapy for malignant esophago-tracheal fistulae：a randomized comparison study

YAN Shuo，CAO Yan，JIANGHao-sheng，F(xiàn)ANG Shi-ming，WU Shao-qiu，JIANG Ting-hui，MAO Ai-wu.Department of Interventional Radiology，Affiliated Tongren Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200050，China

MAO Ai-wu，E-mail：maoaw@sohu.com

ObjectiveTo evaluate the safety and therapeutic effect of covered expandable metallic stent placement combined with interventional chemotherapy in treating malignant esophago-tracheal fistulae. MethodsA total of 60 patients with esophago-tracheal fistula were enrolled in this study.The patients were randomly divided into control group（n=28）and study group（n=32）.Patients of the control group were treated with covered stent implantation only，while patients of the study group were treated with combination use of covered stent implantation and interventional chemotherapy.All the patients were followed up regularly，the short-term and long-term results were determined，and the effect rate，median survival time and complications were statistically analyzed.ResultsAmong the 60 patients，successful obstruction of the fistula was obtained in 58 with a success rate of 96.7%.The median survival time of the 58 patients was 5.8 months.The median survival time of the control group and the study group was 3.6 months and 8.7 months respectively，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.The one-month，3-month and 6-month effect rates were 78.1%，68.8%and 62.5%respectively.The incidence of esophageal stent re-stenosis in the study group was much lower than that in the control group.ConclusionThe combination use of covered stent implantation and interventional chemotherapy can effectively improve the median survival time of patients with malignant esophago-tracheal fistula，and reduce the occurrence of stentrelated complications.Therefore，covered expandable metallic stent placement combined with interventional chemotherapy is an effective and safe treatment for malignant esophago-tracheal fistulae.（J Intervent Radiol，2015，24：323-327）

esophageal carcinoma；malignant esophago-tracheal fistula；stent；interventional chemotherapy

R735.1

A

1008-794X（2015）-04-0323-05

2014-06-04）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.04.012

上海市衛(wèi)生局青年課題（2010Y023）

200050上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院介入科

茅愛武E-mail：maoaw@sohu.com