乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及其在乳品中應(yīng)用

孫振剛，武文起，馮永強(qiáng)，胡志和，劉平

（1.天津海河乳業(yè)有限公司，天津300402；2.天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及其在乳品中應(yīng)用

孫振剛1，武文起1，馮永強(qiáng)1，胡志和2，*，劉平2

（1.天津海河乳業(yè)有限公司，天津300402；2.天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

乳鐵蛋白具有多種生物學(xué)功能，其中，免疫調(diào)節(jié)作用是其重要的功能之一。本文從細(xì)胞免疫和腸道免疫方面綜述了乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及其在乳制品中的應(yīng)用。

乳鐵蛋白；免疫調(diào)節(jié)功能；乳制品

乳鐵蛋白是一種鐵結(jié)合糖蛋白，存在于乳和動(dòng)物的體液中。研究表明，乳鐵蛋白具有很多生理和生物學(xué)功能。雖然人和牛的乳鐵蛋白有所不同，但其生物學(xué)功能是相似的[1]，包括：（1）離子傳遞[2]；（2）抗微生物[3-5]；（3）抗病毒活性[6-9]；（4）促進(jìn)某些動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)[10-11]；（5）血小板結(jié)合活性[12]；（6）免疫調(diào)節(jié)活性[13-16]；（7）消炎作用[17]；（8）抗腫瘤作用[18-20]；（9）多種酶活性[21]；（10）DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性[22]；（11）強(qiáng)化和調(diào)節(jié)骨骼肌生長(zhǎng)[23-24]。

目前研究較多的依然是乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)功能，其應(yīng)用研究也是根據(jù)其免疫調(diào)節(jié)作用，主要應(yīng)用于嬰兒和老年的配方奶粉[25-27]及相關(guān)的保健食品[28-31]。

1 乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)在的研究表明，乳鐵蛋白在哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)中是一種非常關(guān)鍵的因素，在宿主抗感染和炎癥反應(yīng)等方面起著重要作用。

1.1 乳鐵蛋白在細(xì)胞免疫中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白能夠與靶分子和靶細(xì)胞作用，起到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。通過(guò)抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生起到抗炎作用[32-34]，并能夠上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的作用[35]。乳鐵蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖、分化和激活，直接或間接增強(qiáng)免疫反應(yīng)[36-37]。

Mattsby-Baltzer等[38]證明，乳鐵蛋白和乳鐵素兩者都可以抑制單核細(xì)胞系在脂多糖（LPS）刺激下所合成的白細(xì)胞介素6的響應(yīng)。在乳鐵蛋白的抗病毒活性方面Shimizu發(fā)現(xiàn)，先用鼠細(xì)胞巨化病毒感染之后再喂食乳鐵蛋白，NK細(xì)胞的活性明顯增加。證據(jù)表明，乳鐵蛋白可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的成熟與活化。Domenico Caccavo1[39]對(duì)乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行了綜述，報(bào)道LF具有一系列的免疫調(diào)節(jié)作用。Duncan RL等[40]實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠中，LF具有加強(qiáng)抗體應(yīng)答的作用，而對(duì)于綿羊紅血球或三硝基苯酚銨和布魯氏菌通過(guò)抗體生成細(xì)胞檢測(cè)（溶血空斑實(shí)驗(yàn)，PFC）進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)LF有減少空斑的作用。而在Zimecki M等[41]實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于綿陽(yáng)紅血球的體液免疫，則表現(xiàn)出PFC空斑數(shù)目的增加。在免疫之前，當(dāng)人乳L(zhǎng)F以濃度1 mg/mL～10 mg/mL注射給小白鼠時(shí)，體內(nèi)試驗(yàn)增加了5倍。對(duì)這種結(jié)果的一個(gè)解釋是前一種結(jié)果是在體外作出的，而后一個(gè)結(jié)果是在體內(nèi)得出的。然而，在體內(nèi)試驗(yàn)是在免疫刺激之前3小時(shí)注射LF的，而且已知LF將很快在肝臟中被徹底清除。在體外所做的實(shí)驗(yàn)，即使LF的濃度很高，LF的抑制作用并沒(méi)有超過(guò)50%～60%，而且作者也沒(méi)有進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，可見其結(jié)果還需進(jìn)一步的研究。

LF也可以刺激胸腺依賴細(xì)胞，T細(xì)胞的成熟和分化。事實(shí)上，將CD4-、CD8-胸腺細(xì)胞和人乳鐵蛋白一起培養(yǎng)過(guò)夜可以使CD4-、CD8-細(xì)胞獲得CD4+表現(xiàn)型和輔助性T細(xì)胞表型。LF在Jurkat-成淋巴細(xì)胞（Jurkat-lymphoblas）T細(xì)胞中通過(guò)一系列蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基的磷酸化作用級(jí)聯(lián)放大途徑上調(diào)CD4抗原的表達(dá)[42]。在這些細(xì)胞里，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的兩種異構(gòu)形式，Lck和Erk2被LF誘導(dǎo)從而上調(diào)CD4抗原的表達(dá)。細(xì)胞毒性激活作用早就得到了科學(xué)家的關(guān)注，與淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用相對(duì)照，LF對(duì)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用已經(jīng)報(bào)道[43]。Nishiya和Horwitz[44]則報(bào)告了人乳鐵蛋白（hLF）對(duì)單核細(xì)胞介導(dǎo)的抗K562細(xì)胞系細(xì)胞毒性作用的激活作用，但是這對(duì)于淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的活性沒(méi)有作用，作者的結(jié)論是：LF顯著增強(qiáng)了粘附細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但是對(duì)于非黏附細(xì)胞則沒(méi)有作用。而另一方面，Shau等[45]則證明NK細(xì)胞抗K562細(xì)胞活性可以由外周血單核細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)，這種作用可以通過(guò)LF加強(qiáng)。該項(xiàng)研究工作還證明，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）活性可以由LF強(qiáng)烈增強(qiáng)。因?yàn)镹K和LAK細(xì)胞是已知的溶解病毒感染細(xì)胞，所以LF的這種增強(qiáng)免疫的功能也被認(rèn)為具有廣譜的抗病毒作用。另外，體外實(shí)驗(yàn)表明LF對(duì)ConA誘導(dǎo)脾臟T淋巴細(xì)胞增殖和LPS誘導(dǎo)脾臟B淋巴細(xì)胞增殖均具有抑制作用[46]。

1.2 乳鐵蛋白在腸道免疫中的作用

乳鐵蛋白被用作免疫食品原料，必須經(jīng)過(guò)口腔、胃腸道等消化吸收系統(tǒng)才能發(fā)揮作用。腸道粘膜免疫系統(tǒng)包括腸道相關(guān)淋巴組織（gutassociatedlymphoidtissues，GALT）和有關(guān)細(xì)胞、分子成分，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、各種白細(xì)胞、粒細(xì)胞和抗體、溶菌酶、抗菌膚等。

乳鐵蛋白，經(jīng)口腔和胃腸道作用后，部分被水解，產(chǎn)生包括乳鐵素（LfcinB）在內(nèi)的肽類[47]。根據(jù)Wakabayashi等在2004年的研究結(jié)果，攝入的乳鐵蛋白一般不會(huì)直接進(jìn)入血液[48]。而Romy Fischer等在2007年的研究表明，乳鐵蛋白攝入后，可以完整分子的形式通過(guò)小腸被轉(zhuǎn)運(yùn)到外周血，并在口服10 min～20 min后停留在肝臟、腎臟、膽囊、脾臟等器官[49]。根據(jù)Tomita等[16]對(duì)口服乳鐵蛋白作用機(jī)理推演，見圖1。

圖1 乳鐵蛋白及其水解物在腸道中發(fā)揮的免疫作用Fig.1 Immunization of lactoferrin and its hydrolysate in intestinal tract

乳鐵蛋白攝入后，乳鐵蛋白及其水解產(chǎn)物與內(nèi)皮細(xì)胞和腸上皮中的免疫細(xì)胞（包括樹突細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）上的受體結(jié)合，被上述細(xì)胞吞噬，并激活細(xì)胞內(nèi)的信使核糖核酸的形成基因，通過(guò)細(xì)胞因子和體液因子及免疫細(xì)胞的遷移使腸道免疫系統(tǒng)作用于病灶。攝入后能夠增強(qiáng)腸內(nèi)上皮細(xì)胞IL-18、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞的IL-10和INF-γ的分泌。能夠增加腸黏膜中CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量。同時(shí)還能增強(qiáng)小腸中NOD-2，IFN-β，和IL-12p40的表達(dá)。另外，當(dāng)以20 mg/kg劑量灌胃免疫低下小鼠，乳鐵蛋白可以刺激小鼠IL-2的分泌，抑制小鼠IL-4、IL-6的分泌，同時(shí)，還可以刺激IL-10、TNF-а的分泌[50]。2012年，張浩等[51]對(duì)卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠灌胃乳鐵蛋白，也表現(xiàn)出對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。因而表現(xiàn)出乳鐵蛋白的腸道免疫調(diào)節(jié)作用。

另外，口服乳鐵蛋白可以有助于腳癬的治愈和降低皮膚真菌的作用[28]；同時(shí)還具有抗皰疹病毒的感染、口腔念珠菌病、流行性病毒肺炎等作用[29-31]。自1999年Tanaka等[52]報(bào)道口服乳鐵蛋白對(duì)丙型肝炎的作用后，人們又發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白對(duì)幽門螺桿菌引起的腸胃炎具有根治作用[53]。1997年，Tsuda的研究小組報(bào)道口服乳鐵蛋白具有防癌作用[54]，之后闡明了乳鐵蛋白及其水解產(chǎn)物防癌作用的多種特殊器官模型[55]，同時(shí)還闡明口服乳鐵蛋白、乳鐵素具有抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[56]。該小組的最新研究發(fā)現(xiàn)，每天口服3 g乳鐵蛋白能夠抑制結(jié)腸直腸癌[57]。

2 乳鐵蛋白免疫調(diào)節(jié)作用在乳品中的應(yīng)用

作為嬰幼兒配方奶粉和老年配方奶粉，添加乳鐵蛋白的主要目的是為免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全的嬰幼兒和免疫系統(tǒng)逐漸衰退的老年提供免疫保護(hù)。在1986年，日本的Morinaga乳品公司開始生產(chǎn)并銷售含乳鐵蛋白的嬰兒配方奶粉[25]。之后，S.Kawaguchi[26]等在研究富含乳鐵蛋白嬰兒配方奶粉對(duì)出生時(shí)體重較低的嬰兒影響中發(fā)現(xiàn)，口服含有1 mg/mL乳鐵蛋白的配方奶粉對(duì)腸道中的雙歧桿菌具有增殖作用，但能夠降低腸桿菌屬和梭菌屬的數(shù)量。S.E.Balmer等在比較研究發(fā)現(xiàn)，口服含有2.8 mg/mL乳鐵蛋白嬰兒配方奶粉，與基礎(chǔ)配方奶粉相比，正常嬰兒的糞便菌群無(wú)顯著差異[58]。而A.K.Roberts的研究結(jié)果與S.Kawaguchi的一致，證明口服含有1mg/mL乳鐵蛋白的奶粉能夠建立腸道中雙歧桿菌的優(yōu)勢(shì)菌群，但乳鐵蛋白含量小于0.1 mg/mL是卻無(wú)此作用[27]。在1994年和1995年S.Teraguchi等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了口服基礎(chǔ)配方奶粉其腸道中的腸桿菌屬和其他治病微生物數(shù)量會(huì)增加，口服含有乳鐵蛋白的配方奶粉能夠抑制腸桿菌屬和梭菌屬的過(guò)分生長(zhǎng)[59-60]。在上述研究中，雖然沒(méi)有直接闡述添加乳鐵蛋白的配方奶粉的免疫調(diào)節(jié)作用，但通過(guò)調(diào)整腸道菌群，間接說(shuō)明其對(duì)肌體的免疫調(diào)節(jié)作用。

2010年，孟維彬等[61]對(duì)添加乳蛋白水解物的免疫增強(qiáng)乳制品的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)灌胃免疫低下的Bal b/c小鼠，以不同劑量的配方奶粉(老年配方奶粉1、10 g/kg mb；嬰兒配方奶粉2、20 g/kg mb）對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)，分別進(jìn)行免疫臟器質(zhì)量、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、單核-巨嗜細(xì)胞功能等指標(biāo)檢測(cè)。其結(jié)果顯示，在所選定的劑量范圍內(nèi)，添加乳源蛋白水解物的老年奶粉和嬰幼兒 (三段）奶粉結(jié)果均為陽(yáng)性，具有免疫增強(qiáng)作用。

因此，通過(guò)國(guó)內(nèi)外的研究，無(wú)論是通過(guò)體內(nèi)還是體外，種種跡象都表明，乳鐵蛋白具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用。其在食品中，特別是在乳制品中的應(yīng)用，主要是以其免疫調(diào)節(jié)作用為基礎(chǔ)，協(xié)同其他功能。

3 展望

在目前的研究中，乳鐵蛋白的生物學(xué)功能，多數(shù)采用純化的乳鐵蛋白或其水解物(乳鐵素）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而很少考慮其他成分、制備條件等因素對(duì)其功能的影響。然而，在應(yīng)用過(guò)程中，特別是在食品中的應(yīng)用，食品的其他成分、加工條件及乳鐵蛋白的含量對(duì)其功能發(fā)揮是否產(chǎn)生影響，還有待于進(jìn)一步研究。

[1]HIROFUMI M,AKIRA K,ICHIZO S.Immunomodulatory effect of bovine lactoferrin pepsin hydrolysate on murine splenocytes and Peyer's Patch cells[J].J Dairy Sci,1997,80(10):2330-2339

[2]NAGASAKO Y,SAITO H,TAMURA Y,et al.Iron binding properties of bovine lactoferrin in iron rich solution[J].J Dairy Sci,1993, 76(7):1876-1881

[3]JONES E M,SMART A,BLOOMBERG G,et al.Lactoferricin,a new antrimicrobial peptide[J].J Appl Microbiol,1994,77(2):208-214

[4]ZWEYTICK D,PABST G,PETER M A,et al.Influence of N-acylation of a peptide derived from human lactoferricin on membrane selectivity[J].Biochimica et Biophysica Acta,2006,1758(9):1426-1435

[5]BELLAMY W,YAMAUCHI K,WAKABAYASHI H,et al.Antifungal properties of lactoferricin B,a peptide derived from the N-terminal region of lactoferrin[J].Letters Appl Microbiol,1994,18(4):230-233

[6]SWART P J,KUIPERS E M,SMIT C,et al.Lactoferrin:Antiviral activity of lactoferrin[J].Adv Exp Med Biol,1998,443(2):205-213

[7]AMMENDOLIA M G,MARCHETTI M,SUPERTI F.Bovine lactoferrin prevents the entry and intercellular spread of herpes simplex virus type 1 in Green Monkey Kidney cells[J].Antiviral Research, 2007,76(3):252-262

[8]HAVARD J,KJERSTI S,JEANETTE H,et al.Inhibition of HSV cell-to-cell spread by lactoferrin and lactoferricin[J].Antiviral Research,2008,79(3):192-198

[9]MATTSBY-BALTZER,ROSEANU A,MOTAS C,et al.Lactoferrin or a fragment thereof inhibits the endotoxin induced interleukin-6 response in human monocytic cells[J].Ped Res,1996,40(2):257-262

[10]BURRIN D G,WANG H,HEATH J,et al.Orally administered lactoferrin increases hepatic protein synthesis in formula for new-born pigs[J].Paediatric Res,1996,40(1):72-76

[11]PATRIZIA P,PIERA V,SANDRA G.Immunomodulatory effects of lactoferrin on antigen presenting cells[J].Biochimie,2009,91(1):11-18

[12]QIAN Z Y,PIERRE J,DANIELE M S,et al.Isolation and characterization of sheep lactoferrin,in inhibitor of platelet aggregation and comparison with human lactoferrin[J].Biochim.Biophys Acta, 1995,1243(1):25-32

[13]BOCKMAN R,GUIDON P.Methods of enhancing wound healing and tissue repair:US,5556 645[P],1996

[14]GIFFORDA J L,HUNTER H N,VOGEL H J.Lactoferricin:a lactoferrin-derived peptide withantimicrobial,antiviral,antitumor and immunological properties[J].Cell Mol Life Sci,2005,62(25):2588-2598

[15]LEGRAND D,ELASS E,CARPENTIER M,et al.Lactoferrin:a modulator of immune and infl ammatory responses[J].Cell Mol Life Sci,2005,62(22):2549-2559

[16]MAMORU TOMITA A,HIROYUKI WAKABAYASHI B,KOUICHIROU SHIN,et al.Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications[J].Biochimie,2009,91(1):52-57

[17]BAVEYE S,ELASS,EMAZURIER J et al.Lactoferrin,a multifuctional glycoprotein involved in the modulation of the inflammatory process[J].Clinical Chem and Lab Med,1999,37(3):281-286

[18]UCHID A.Possible chemopreventative effects of bovine lactoferrin on esophagus and lung carcinogensis in the rat[J].Jap J Cancer Res,1999,90(7):262-267

[19]MASAAKI I,TETSUYA K,YOSHIHIKO U.Inhibitory effects of bovine lactoferrin on colon carcinoma 26 lung metastasis in mice[J]. Clinical&Experimental Metastasis,1999,17(1):35-40

[20]RODRIGUES L,TEIXEIRA J,SCHMITT F,et al.Lactoferrin and cancer disease prevention[J].Crit Rev Food Sci Nutr,2009,49(3): 203-217

[21]TATYANA G,KANYSHKOV A.Multiple enzymic activities of human milk lactoferrin[J].Eur J Biochem,2003,270(16):3353-3361

[22]HE J,FURMANSKI P.Sequence specificity and transcriptional activation in the binding of lactoferrin to DNA[J].Nature 1995,373 (6516):721-724

[23]CORNISH J,CALLON K E,NAOT D,et al.Lactoferrin is a potent regulator of bone cell activity and increases bone formation in vivo [J].Endocrinolog,2004,145(9):4366-4374

[24]YAGI M,SUZUKI N,TAKAYAMA T,et al.Effects of lactoferrin on the differentiation of pluripotent mesenchymal cells[J].Cell Biol Int, 2009,33(3):283-289

[25]TAMURA Y.Production and application of bovine lactoferrin[C]//in Bulletin of the International Dairy Federation 389-Bruges 2003, Advances in Fractionation and Separation:Processes for Novel Dairy Applications,2004:64-68

[26]KAWAGUCHI S,HAYASHI T,MASANO J,et al.A study concerning the effect of lactoferrin-enriched infant formula on low birth weight infants[J].Perinat Med,1989,19:557-562

[27]ROBERTS A K,CHIERICI R,SAWATZKI G,et al.Supplementation of an adapted formula with bovine lactoferrin:1.Effect on the infant faecal flora[J].Acta Paediatr,1992,81(2):119-124

[28]WAKABAYASHI H,UCHIDA K,YAMAUCHI K,et al.Lactoferrin given in food facilitates dermatophytosis cure in guinea pig models [J].J Antimicrob Chemother,2000,46(4):595-601

[29]WAKABAYASHI H,KUROKAWA M,SHIN K,et al.Oral lactoferrin prevents body weight loss and increases cytokine responses during herpes simplex virus type 1 infection of mice[J].Biosci Biotechnol Biochem,2004,68(3):537-544

[30]TAKAKURA N,WAKABAYASHI H,ISHIBASHI H,et al.Oral lactoferrin treatment of experimental oral candidiasis in mice,Antimicrob[J].Agents Chemother,2003,47(8):2619-2623

[31]SHIN K,WAKABAYASHI H,YAMAUCHI K,et al.Effects of orally administered bovine lactoferrin and lactoperoxidase on influenza virus infection in mice[J].J Med Microbiol,2005,54(8):717-723

[32]KRUZEL M L,HARARI Y,MAILMAN D,et al.Differential effects of prophylactic,concurrent and therapeutic lactoferrin treatment on LPS-induced inflammatory responses in mice[J].Clin Exp Immunol, 2002,130(1):25-31

[33]CHOE Y H,LEE S W.Effect of lactoferrin on the production of tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide[J].J Cell Biochem 1999, 76(1):30-36

[34]CROUCH S P,SLATER K J,FLETCHER J.Regulation of cytokine release from mononuclear cells by the iron-binding protein lactoferrin[J].Blood,1992,80(1):235-240

[35]TOGAWA J,NAGASE H,TANAKA K,et al.Oral administration of lactoferrin reduces colitis in rats via modulation of the immune system and correction of cytokine imbalance[J].J Gastroenterol Hepatol, 2002,17(12):1291-1298

[36]ZIMECKI M,MAZURIER J,SPIK G,et al.Human lactoferrin induces phenotypic and functional changes in murine splenic B cells [J].Immunology,1995,86(1):122-127

[37]ZIMECKI M,MAZURIER J,MACHNICKI M,et al.Immunostimulatory activity of lactotransferrin and maturation of CD4-CD8-murine thymocytes[J].Immunol Lett,1991,30(1):119-123

[38]MATTSBY-BALTZER I,ROSEANU A,MOTAS C,et al.Lactoferrin or a fragment thereof inhibits the endotoxin induced interleukin-6 response in human monocytic cells[J].Ped Res,1996,40(2):257-262

[39]CACCAVO D,PELLEGRINO N M,ALTAMURA M,et al.Antimicrobial and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application[J].Journal of Endotoxin Research,2002, 8(6):200-208

[40]DUNCAN R L,MCARTHUR W P.Lactoferrin-mediated modulation of mononuclear cell activities.I.Suppression of the murine in vitro primary antibody responses[J].Cell Immunol,1981,63(2):308-320

[41]ZIMECKI M.MAZURIER J,MACHNICKI M,et al.Immunostimulatory activity of lactotransferrin and maturation of CD4-CD8-murine thymocytes[J].Immunol Lett,1991,30(1):119-123

[42]DHENNIN-DUTHILLE I,MASSON M,DAMIENS E,et al.Lactoferrin upregulates the expression of CD4 antigen through the stimulation of the mitogen-activated protein kinase in the human lymphoblastic T Jurkat cell line[J].J Cell Biochem,2000,79(4):583-593

[43]McCORMICK J A,MARKEY G M,MORRIS T C.Lactoferrin-inducible monocyte cytotoxicity for K562 cells and decay natural killer lymphocyte cytotoxicity[J].Clin Exp Immunol,1991,83(1): 154-156

[44]NISHIYA K,HORWITZ D A.Contrasting effects of lactoferrin on human lymphocyte and monocyte natural killer activity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity[J].J Immunol,1982, 129(6):2519-2523

[45]SHAU H,KIM A,GOLUB S H.Modulation of natural killer and lymphokine activated killer cell cytotoxicity by lactoferrin[J].J Leukoc Biol,1992,51(2):343-349

[46]YASIN B,PANG M,TURNER J S,et al.Evaluation of the inactivation of infectious Herpes simplex virus by host-defense peptides[J]. Eur J Clin Microbia Infect Dis,2000,19(3):187-194[47]KUWATA H,YAMAUCHI K,TERAGUCHI S,et al.Functional fragments of ingested lactoferrin are resistant to proteolytic degradation in the gastrointestinal tract of adult rats[J].J Nutr,2001,131(8): 2121-2127

[48]WAKABAYASHI H,KUWATA H,YAMAUCHI K,et al.No detectable transfer of dietary lactoferrin or its functional fragments to portalbloodin healthy adult rats[J].Biosci Biotechnol Biochem,2004, 68(4):853-860

[49]FISCHER R,DEBBABI H,BLAIS A,et al.Uptake of ingested bovine lactoferrin and its accumulation in adult mouse tissues[J].International Immunopharmacology,2007,7(10):1387-1393

[50]胡志和,李娜,劉傳國(guó),等.乳鐵蛋白免疫增強(qiáng)作用評(píng)價(jià)[J].食品科學(xué),2010,31(11):244-247

[51]張浩,胡志和.免疫低下和食物過(guò)敏小鼠外周血中細(xì)胞因子的變化[J].食品科學(xué),2012,33(5):263-267

[52]OKUDA M,NAKAZAWA T,YAMAUCHI K,et al.Bovine lactoferrin is effective to suppress Helicobacter pylori colonization in the human stomach:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].J Infect Chemother,2005,11(6):265-269

[53]MARIO F D,ARAGONA G,BO N D,et al.Use of bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication[J].Dig.Liver Dis,2003,35(10): 706-710

[54]SEKINE K,USHIDA Y,KUHARA T,et al.Inhibition of initiation and early stage development of aberrant crypt foci and enhanced natural killer activity in male rats administered bovine lactoferrin concomitantly with azoxymethane[J].Cancer Lett,1997,121(2):211-216

[55]TSUDA H,SEKINE K,FUJITA K,IIGO M.Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms e a review of experimental and clinical studies[J].Biochem Cell Biol,2002,80(1):131-136

[56]IIGO M,KUHARA T,USHIDA Y,et al.Inhibitory effects of bovine lactoferrin on colon carcinoma 26 lung metastasis in mice[J].Clin Exp Metastasis,1999,17(1):35-40

[57]T Kozu,Y Saito,T Matsuda,et al.The efficacy of lactoferrin for suppression of colorectal adenomas[C]//Proceedings of Sixty-fifth Annual Meeting of the Japanese Cancer Association,2006:461

[58]BALMER S E,SCOTT P H,WHARTON B A.Diet and faecal flora in the newborn:lactoferrin[J].Arch Dis Child,1989,64(12):1685-1690

[59]TERAGUCHI S,OZAWA K,YASUDA S,et al.The bacteriostatic effects of orally administered bovine lactoferrin on intestinal Enterobacteriaceae of SPF mice fed bovine milk[J].Biosci Biotechnol. Biochem,1994,58(3):482-487

[60]TERAGUCHI S,SHIN K,OGATA T,et al.Orally administered bovine lactoferrin inhibits bacterial translocation in mice fed bovine milk[J].Appl Environ Microbiol,1995,61(11):4131-4134

[61]孟維彬,胡志和,王麗娟,等.添加乳蛋白(酪蛋白、乳清蛋白和乳鐵蛋白)水解物配方奶粉的免疫功能評(píng)價(jià)[J].食品科學(xué),2010,31 (23):360-365

Immunomodulatory Effect of Lactoferrin and Its Application in Dairy Products

SUN Zhen-gang1，WU Wen-qi1，F(xiàn)ENG Yong-qiang1，HU Zhi-he2，*，LIU Ping2
（1.Tianjin Haihe Dairy Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China；2.Tianjin Key Laboratory of Food and Biotechnology，College of Biotechnology and Food Science，Tianjin University of Commerce，Tianjin 300134，China）

Lactoferrin （LF）have various biological functions，and immunomodulatory effect is one of its important functions.The objective of this research was to introduce immunomodulatory effect of lactoferrin about cellular immunity and gut immunity，and its application in dairy products.

lactoferrin；immunomodulatory function；dairy products

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.08.034

天津市科技支撐項(xiàng)目(14ZCZDNC00017)

孫振剛（1969—），男（漢），獸醫(yī)師，本科，研究方向：乳品加工。

*通信作者：胡志和（1962—），男，教授，碩士，研究方向：專用功能食品。

2014-12-12