脫氫表雄酮用于卵巢儲(chǔ)備功能低下59例效果研究

李海霞

（河北省豐寧滿族自治縣婦幼保健院，河北豐寧068350）

脫氫表雄酮用于卵巢儲(chǔ)備功能低下59例效果研究

李海霞

（河北省豐寧滿族自治縣婦幼保健院，河北豐寧068350）

目的觀察人工周期促排卵療法聯(lián)合脫氫表雄酮（DHEA）治療卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）不孕癥的臨床療效。方法選取醫(yī)院產(chǎn)科收治的121例DOR不孕癥患者，隨機(jī)分為治療組59例和對(duì)照組62例。對(duì)照組患者給予乙烯雌酚聯(lián)合安宮黃體酮人工周期促排卵療法，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期；治療組患者在上述基礎(chǔ)上加服DHEA片，每日3次，每次25mg，療程為3個(gè)月。治療前后監(jiān)測(cè)患者激素水平與竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC），治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月，觀察受孕率。結(jié)果治療3個(gè)周期后，兩組患者雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）水平較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢AFC均較治療前顯著改善（P< 0.05），且治療組改善幅度更明顯（P<0.05）；兩組胃部不適、乳房脹痛發(fā)生率比較，無(wú)明顯差異（P>0.05）；隨訪3個(gè)月內(nèi)，治療組妊娠率為25.42%，與對(duì)照組的12.90%比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論DOR不孕癥患者在人工周期療法基礎(chǔ)上聯(lián)合口服DHEA能明顯降低FSH水平，改善卵巢功能儲(chǔ)備，有一定助孕功效，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性高。

卵巢儲(chǔ)備功能低下；脫氫表雄酮；人工周期；卵泡刺激素；妊娠；竇卵泡數(shù)

卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）是指卵巢內(nèi)存留卵泡數(shù)量和質(zhì)量的下降導(dǎo)致生育能力減弱，可引發(fā)排卵困難、妊娠率降低，近年來(lái)已成為不孕癥治療的難點(diǎn)。目前，臨床多采取人工周期療法促排卵治療。脫氫表雄酮（DHEA）在腎上腺網(wǎng)狀帶合成，是具有弱雄激素作用的甾體物質(zhì)，在外周組織主要轉(zhuǎn)化成睪酮（T）和雌二醇（E2）。補(bǔ)充DHEA能有效提高卵巢儲(chǔ)備功能與反應(yīng)性，改善促排卵效果［1］。筆者觀察了DHEA與人工周期療法結(jié)合治療DOR致不孕癥的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院婦產(chǎn)科2012年4月至2014年10月收治的DOR患者121例，診斷依據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［2］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡不超過(guò)40歲；正常性生活3年以上未孕；卵巢功能儲(chǔ)備不足（>10 U/L）月經(jīng)周期第3天促卵泡激素（FSH）≤40 U/L；彩超顯示雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）≤5。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜?。桓叽呷樗匮Y；單側(cè)卵巢、多囊卵巢綜合征或右卵巢手術(shù)史；免疫性因素、外生殖器及子宮因素、配偶精液異常導(dǎo)致的不孕癥；近3個(gè)月內(nèi)有激素治療史；盆腔結(jié)核、腎上腺腫瘤或雄激素分泌性腫瘤。121例患者年齡26～37歲，不孕年限3～7年，月經(jīng)初潮平均年齡（13.3±1.9）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組59例和對(duì)照組62例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較［例（%）］

1.2方法

對(duì)照組患者采用人工周期療法，口服乙烯雌酚（合肥久聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H24021250，規(guī)格為每片0.5mg），每天1次，每次1.0mg，晚餐后0.5 h服用，連續(xù)服用21 d；每個(gè)月經(jīng)周期最后10 d每晚睡前加服安宮黃體酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020715，規(guī)格為每片2mg），每天1次，每次10mg；停藥后來(lái)月經(jīng)，從月經(jīng)第5天開(kāi)始重復(fù)使用上述藥物，若未來(lái)月經(jīng)，停藥7 d后重復(fù)使用上述藥物，3個(gè)周期為1個(gè)療程。治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上每日加服DHEA片（美國(guó)進(jìn)口PP普瑞森DHEA青春素，規(guī)格為每片25mg），連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

治療前后監(jiān)測(cè)患者激素水平與AFC，比較兩組患者治療3個(gè)周期后卵巢儲(chǔ)備功能的改善情況及受孕率。治療前與治療后當(dāng)月月經(jīng)第2～4天采空腹靜脈血，采用羅氏E170型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀及羅氏公司配套試劑盒檢測(cè)黃體生成素（LH）、FSH及E2水平（電化學(xué)發(fā)光法）；復(fù)查陰道彩超，記錄卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢AFC（OVF）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。定量數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本u檢驗(yàn),定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或fisher精確概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。

3　討論

DOR可導(dǎo)致女性性激素缺乏及生育能力減弱［3］。在女性卵巢功能評(píng)價(jià)中，F(xiàn)SH值是評(píng)估卵巢反應(yīng)性的最重要指標(biāo)，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵母細(xì)胞質(zhì)量；OVF是成熟卵泡的前體，是公認(rèn)的評(píng)價(jià)卵巢功能的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［4］。目前對(duì)DOR尚無(wú)特效療法，臨床主要通過(guò)雌激素和孕激素結(jié)合的人工周期激素替代療法來(lái)維持卵巢功能與女性第二性征。人工激素周期替代療法通常以28～30 d為1個(gè)治療周期，前21～23 d服用雌激素，后10 d服用孕激素，主要是通過(guò)口服外源性雌激素來(lái)降低血清中FSH水平，解除高高促性腺激素對(duì)卵泡促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)作用，使卵巢中少數(shù)殘存卵泡恢復(fù)對(duì)內(nèi)源性FSH的敏感性，而引起卵泡發(fā)育和排卵［5］。人工周期療法有迅速降低FSH水平，提高卵巢功能儲(chǔ)備的優(yōu)點(diǎn)，但長(zhǎng)期服用外源性激素尤其是雌激素有誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、心血管疾病、糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

表2　兩組患者激素水平比較（±s）

表2　兩組患者激素水平比較（±s）

指標(biāo)u值P值E2（pmol/L）0.870 2.962 0.386 0.004 LH（IU/L）0.339 1.000 0.735 0.319 FSH（IU/L）時(shí)間治療前治療后u值P治療前治療后u值P值治療前治療后u值P值治療組（n=59）202.5±45.7 132.8±30.9 9.705 <0.01 17.8±5.1 18.1±3.2 0.383 0.702 28.9±7.2 20.8±5.0 7.098 <0.001對(duì)照組（n=62）195.8±38.5 150.5±34.8 6.873 <0.01 18.1±4.6 18.7±3.4 0.826 0.410 28.1±9.2 24.3±6.3 2.683 0.008 0.534 3.492 0.594 <0.01

表3　兩組患者卵巢儲(chǔ)備功能比較（±s）

表3　兩組患者卵巢儲(chǔ)備功能比較（±s）

指標(biāo)卵巢體積（cm3）u值P值0.405 0.612治療組（n=59）3.09±0.95 3.29±0.88 1.186 0.238 4.65±1.33 6.95±1.62 8.429 <0.01 3.14±1.12 4.02±1.11 4.287 <0.01 0.660 3.006對(duì)照組（n=62）2.95±0.89 3.21±0.85 1.663 0.099 4.82±1.50 6.04±1.71 4.223 <0.01 3.01±1.05 3.61±0.95 3.336 0.01子宮內(nèi)膜厚度（mm）0.511 0.003 0.836 0.508 AFC（個(gè)）時(shí)間治療前治療后u值P值治療前治療后u值P治療前治療后u值P值0.658 2.178 0.512 0.031

表4　兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況與隨訪期內(nèi)妊娠情況比較［例（%）］

Narkwichean等［7］的研究結(jié)果表明，雄激素可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞卵泡刺激素受體（FSHR）生成，促進(jìn)卵泡募集。DHEA是由腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢卵泡膜細(xì)胞分泌的一種具有雄激素活性的甾體物質(zhì)，廣泛分布于人體的組織器官中，是合成雄激素和雌激素的底物。DHEA在國(guó)內(nèi)尚未上市，國(guó)外已有其對(duì)改善卵巢功能、提高妊娠率研究的報(bào)道，原因?yàn)镈HEA異常低下則導(dǎo)致E2含量低下，DHEA能提高血液中胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）的濃度，可作為雌激素的前體激素［8］；DHEA可作為雄激素受體（AR）的配體與FSH一起激卵泡分化生長(zhǎng)，促使卵泡募集［9］。用DHEA能改善卵巢微環(huán)境，顯著減少胚胎染色體非整倍體的數(shù)目和比例,提高妊娠成功率［10］。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，治療組E2及FSH水平顯著低于對(duì)照組；陰道彩超下治療組子宮內(nèi)膜厚度、AFC均明顯大于對(duì)照組；隨訪3個(gè)月內(nèi)治療組妊娠率高于對(duì)照組，表明DHEA能輔助改善人工周期療法提高卵巢反應(yīng)性與卵泡發(fā)育的功效。在藥品不良反應(yīng)方面，胃部不適、乳房脹痛、下腹痛等均為人工周期療法的常見(jiàn)不良反應(yīng)，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的卵泡閉鎖、痤瘡甚至男性性征發(fā)育等嚴(yán)重不良反應(yīng)［11］。Maninger等［12］的研究顯示，每日服用劑量小于100 mg的DHEA,不良反應(yīng)很少見(jiàn)。陳春慧等［13］報(bào)道，小劑量DHEA制劑配合中醫(yī)補(bǔ)腎養(yǎng)血療法治療DOR的療效與激素替代療法相近，且能有效減少激素替代療法的不良反應(yīng)。潘裕［14］報(bào)道，每日口服75 mg DHEA治療DOR不會(huì)導(dǎo)致肝功能、體重指數(shù)（BMI）變化及動(dòng)物試驗(yàn)中提及的多囊卵巢綜合征。

綜上所述，DOR不孕癥患者在人工周期療法基礎(chǔ)上聯(lián)合口服DHEA能明顯降低FSH水平，改善卵巢功能儲(chǔ)備，有一定助孕功效；每日口服75 mg DHEA 3個(gè)月未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性高。但本研究?jī)H對(duì)患者進(jìn)行了3個(gè)月的隨訪觀察，關(guān)于DHEA對(duì)改善卵巢功能儲(chǔ)備及受孕率的遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步觀察探討。

［1］李建娟，任春娥，張安清，等.補(bǔ)充DHEA對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能降低患者IVF-ET的影響［J］.遼寧醫(yī)學(xué)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35（1）：51-53.

［2］曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)［M］，第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：2 568-2 569.

［3］Welt CK.Primary ovarian insufficiency：amore accurate term for premature ovarian failure［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2008，68（4）：499-509.

［4］安錦霞.雄激素在卵巢儲(chǔ)備功能低下婦女中的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2013，32（1）：42-44.

［5］韓連玉，葉亞智，祝佩芹.中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰58例療效觀察［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008，11（4）：343-345.

［6］Van Dooren MF，Bertoli-Avellab AM，Oldenburg RA.Premature ovarian failure and gene polymorphisms［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2009，21（4）：313-317.

［7］Narkwichean A，Maalouf W，Campbell BK，et al.Efficacy of dehydroepiandrosterone to improve ovarian response in women with diminished ovarian reserve：a meta-analysis［J］.Reprod Biol Endocrinol，2013，11：44.

［8］Valery P，AliakseiM.A comparison of the onset time of complete blockade of the sciatic nerve in the application of ropivacaine and itsequal volumes mixture with lidocaine：a double-blind randomized study［J］.Korean J Anesthesiol，2013，65（1）：42-47.

［9］趙紅翠，朱亮.脫氫表雄酮（DHEA）在輔助生殖技術(shù)中的研究進(jìn)展［J］.生殖與避孕，2012，32（2）：118-120.

［10］Weissman A，Horowitz E，Ravhon A，et al.Dehydroepiandrosterone supplementation increases baseline follicular phase progesterone levels［J］. Gynecol Endocrinol，2011，27（12）：1 014-1 017.

［11］Kasum M，SimuniV，VriH，etal.Follicular progesterone elevations with ovulation induction for IVF［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30（8）：537-541.

［12］Maninger N，Wolkowitz OM，Reus VI，et al.Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone（DHEA）and DHEA sulfate（DHEAS）［J］.FrontNeuroendocrinol，2009，30（1）：65-91.

［13］陳春慧，李春霞，盧淑芳，等.小劑量激素配合補(bǔ)腎養(yǎng)血療法對(duì)提高卵巢儲(chǔ)備功能的效果觀察［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（16）：3 634-3 635.

［14］潘裕.脫氫表雄酮補(bǔ)充治療卵巢功能低下患者的臨床研究［D］.濟(jì)南：山東大學(xué)，2014.

R969.4；R977.1+2

A

1006-4931（2015）24-0147-02

2015-08-13）