丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效及安全性M eta分析

劉培堯，袁浩宇

（1.四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，四川成都610000；2.核工業(yè)416醫(yī)院，四川成都610051）

丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效及安全性M eta分析

劉培堯1，袁浩宇2

（1.四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，四川成都610000；2.核工業(yè)416醫(yī)院，四川成都610051）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Medline，Cochrane圖書館、EMbase，CNKI，CBM，VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集丁苯酞注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入14個(gè)研究。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善急性腦梗死患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分效果明顯優(yōu)于對(duì)照組［MD=-2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］；試驗(yàn)組治療急性腦梗死的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組［RR=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］。結(jié)論常規(guī)治療加用丁苯酞注射液的療效顯著，但上述結(jié)論尚需更多大樣本高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

急性腦梗死；丁苯酞注射液；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

急性腦梗死是由于腦組織局部缺血、缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能受到損傷［1］。丁苯酞（NBP）為有線粒體保護(hù)功能的微循環(huán)重構(gòu)劑，是我國(guó)腦血管領(lǐng)域唯一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類化學(xué)新藥［2-3］，可調(diào)節(jié)腦能量代謝、增加缺血區(qū)血流量、改善腦梗死的神經(jīng)功能缺損等癥狀。本研究中采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)法對(duì)國(guó)內(nèi)丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

研究對(duì)象：均為經(jīng)CT或MRI檢查確診為急性腦梗死患者，符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)（1996年）；無(wú)意識(shí)障礙，檢查合作和吞咽功能正常。排除伴有意識(shí)障礙的缺血性卒中、血管性癡呆、假性球麻痹伴吞咽困難、腔隙性梗死；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、胃腸道疾病及精神異常無(wú)法合作；妊娠及哺乳期女性；頭部CT掃描顯示無(wú)與本次神經(jīng)功能障礙相關(guān)的病灶。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用常規(guī)治療（或阿司匹林治療）加丁苯酞注射劑；對(duì)照組患者采用常規(guī)治療或阿司匹林治療。兩組其他治療方式一致。

結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，次要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效。

1.2檢索策略

以“丁苯酞”“急性腦梗死”為關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：Medline（1966年至2014年7月），EMbase（1984年至2014年），Cochrane圖書館（1993年至2014年），維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989年至2014年7月），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1979年至2014年），中文生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）（1978年至2014年），萬(wàn)方論文及引文數(shù)據(jù)庫(kù)（1998年至2014年）。追查綜述和已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，降低漏檢的可能性。對(duì)報(bào)道不全的文章，聯(lián)系文章作者，獲取更詳細(xì)的文獻(xiàn)資料。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究者分別閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，如有分歧難以確定，可通過(guò)討論或第3位研究者決定是否納入。2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)結(jié)果，按取表提取以下內(nèi)容：一般資料，如文章題目、作者姓名、發(fā)表年限及文獻(xiàn)來(lái)源等；方法特征，如研究對(duì)象的基本情況、基線是否可比、試驗(yàn)方法情況干預(yù)措施等；測(cè)量指標(biāo)及結(jié)局等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：是否采用隨機(jī)分配方法及正確與否；是否采用盲法及施盲對(duì)象；是否采用分配隱藏方法及正確與否；是否采用意向性（ITT）分析；是否有失訪或退出情況；是否有其他情況偏倚。如完全滿足以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，則該研究質(zhì)量較高，存在偏倚可能性較?。蝗绮糠譂M足評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，則該研究質(zhì)量一般，存在偏倚的可能性中等；如多條或完全不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，則該研究質(zhì)量較差，存在偏倚的可能性較高。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有分歧通過(guò)討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件分析。分類資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示效應(yīng)量大小，定量資料用均數(shù)差（MD）95%CI表示效應(yīng)量大小。結(jié)果以森林圖顯示。使用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2<50%則異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如果I2>50%則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用95%可信區(qū)間進(jìn)行區(qū)間估計(jì)，采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)587篇，排除非RCT試驗(yàn)124篇，非丁苯酞注射液的其他制劑文獻(xiàn)303篇，綜述43篇、系統(tǒng)評(píng)價(jià)2篇，及對(duì)照組非常規(guī)治療或阿司匹林治療試驗(yàn)78篇，初步納入文獻(xiàn)37篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，排除未取得原文及數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)17篇，重復(fù)報(bào)道6篇，故最終納入14個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)［4-17］，其中13篇進(jìn)行Meta分析。

2.2納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的14個(gè)研究均為RCT，2個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組［5，14］，其他試驗(yàn)未說(shuō)明分組方法；1個(gè)研究采用了開(kāi)盲對(duì)照試驗(yàn)［17］；除2個(gè)研究未比較基線資料外［14，17］，12個(gè)研究均報(bào)道了兩組基線資料且具有可比性；在分配隱藏、ITT分析、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚方面描述不詳。納入文獻(xiàn)中有1篇有2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)不符合，為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，其余文獻(xiàn)均有3項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不符，為低質(zhì)量文獻(xiàn)，詳見(jiàn)表1。

2.3M eta分析

NIHSS評(píng)分：14個(gè)采用NIHSS評(píng)分的Meta分析試驗(yàn)中，13個(gè)采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)功能缺損試驗(yàn)，共1 257例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=80%，P<0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］，提示常規(guī)治療加丁苯酞軟注射液比常規(guī)治療措施更能改善急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分，見(jiàn)圖1。

臨床療效：臨床療效的Meta分析共納入4個(gè)研究，共計(jì)330例患者，以各組治療有效例數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行分析，各研究結(jié)果間比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.73），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組治療后療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR= 0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］，提示常規(guī)治療加丁苯酞軟注射液治療急性腦梗死的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，見(jiàn)圖2。

表1　納入研究的基本特征

3　討論

急性腦梗死病灶中心由中心壞死區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶仍有側(cè)支循環(huán)，如血流迅速恢復(fù)使腦代謝改善，損傷仍可逆，可使神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。故保護(hù)這些可逆性損傷的神經(jīng)元是急性腦梗死治療的關(guān)鍵所在［18］。

丁苯酞為國(guó)家Ⅰ類新藥，具有保護(hù)線粒體和改善微循環(huán)的獨(dú)特作用，尤其在挽救半暗帶方面有綜合作用。其挽救半暗帶原理為重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注；保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞死亡［19-20］。目前，丁苯酞軟膠囊劑應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的治療，但口服藥物依從性較差，丁苯酞注射液的開(kāi)發(fā)彌補(bǔ)了丁苯酞軟膠囊劑在治療中尚存在的一些不足，如吞咽困難患者口服服藥物不便生物利用度較差等缺點(diǎn)。本研究中采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)國(guó)內(nèi)丁苯酞注射液治療急性缺血性卒中的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療方法相比，常規(guī)治療聯(lián)合丁苯酞能更有效改善急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分，且能提高治療有效率，提示常規(guī)治療加丁苯酞注射液對(duì)急性腦梗死有較好的療效。不良反應(yīng)方面主要表現(xiàn)為惡心等胃腸道反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，臨床應(yīng)用安全性高。

圖1　常規(guī)治療加丁苯酞注射液治療急性腦梗死與常規(guī)治療NIHSS評(píng)分比較的Meta分析

圖2　常規(guī)治療加丁苯酞注射液治療急性腦梗死與常規(guī)治療療效比較的Meta分析

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的局限性：大多數(shù)文獻(xiàn)未對(duì)樣本量的來(lái)源依據(jù)作出交代，可能使結(jié)果受機(jī)遇的影響較大；多數(shù)文獻(xiàn)未進(jìn)行退出及失訪情況的報(bào)道，可能引起失訪偏倚；多數(shù)文獻(xiàn)未報(bào)道隨機(jī)方法、是否盲法及方法隱藏，這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。以上均導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量不高，提示國(guó)內(nèi)臨床研究報(bào)道方法學(xué)方面應(yīng)提高質(zhì)量。

綜上所述，丁苯酞注射劑具有較好的有效性和安全性，值得臨床推廣。關(guān)于丁苯酞軟注射液治療急性腦梗死的長(zhǎng)期療效及安全性等問(wèn)題，仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量的臨床對(duì)照試驗(yàn)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)，才能得出更肯定的結(jié)論。

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M eta-Analysis of Efficacy and Safety of Butylphthalide Injection on Cerebral Infarction

Liu Peiyao1，Yuan Haoyu2
（1.Huaxi Fourth Hospital of Sichuan University，Chengdu，Sichuan，China 610000；2.416 Hospital of Nuclear Industry，Chengdu，Sichuan，China 610051）

Objective To systematically assess the effectiveness and safety of Butylphthalide Injection in patients with Cerebral Infarction.M ethods Databases including Medline，Cochrane Library，EMbase，CNKI，CBM，and VIP were searched to collect randomized controlled trials（RCTs）on Butylphthalide Injection for Cerebral Infarction.According to the inclusion criterion，relevant articles were screened Then data，assessed quality，and performed meta-analysis were extracted by RevMan 5.2.Results A total of 14 RCTS were included.The result of meta-analyses showed that the experimental group can improve the NIHSS score significantly［MD= -2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］.It can also significantly improve the effective rate compare to the control group［RR=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］.Conlusion Butylphthalide Injection combine with conventional measures is superior to the conventional measures in treating cerebral infarction.However，it still has to be proved by more large-scale and high-quality clinical trials.

cerebral infarction；Butylphthalide Injection；systematic review；randomized controlled trial

R969.4；R972

A

1006-4931（2015）24-0088-03

劉培堯（1984-），男，大學(xué)本科，藥師，主要從事藥品采購(gòu)、臨床藥學(xué)相關(guān)研究、藥物臨床使用合理性和有效性研究及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，（電子信箱）53447787@qq.com。

2015-08-13）