伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期結(jié)直腸癌35例效果評(píng)價(jià)

楊東海

（邢臺(tái)醫(yī)藥高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院，河北邢臺(tái)054000）

伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期結(jié)直腸癌35例效果評(píng)價(jià)

楊東海

（邢臺(tái)醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院，河北邢臺(tái)054000）

目的探討伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期結(jié)直腸癌的效果及對(duì)白細(xì)胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)的影響。方法將70例經(jīng)一線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者按照病床號(hào)奇偶性分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各35例。對(duì)照組采用伊立替康化療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合氟尿嘧啶治療。結(jié)果試驗(yàn)組治療總緩解率和總控制率較對(duì)照組均顯著升高（P=0.002，0.030）；T0時(shí)兩組血清IL-2和TNF-α水平無明顯差異，T1和T2時(shí)均較治療前明顯升高，且試驗(yàn)組較對(duì)照組顯著升高（P<0.05）；試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P=0.031）。結(jié)論伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期結(jié)腸癌效果顯著，并可顯著增高血清IL-2和TNF-α水平。

伊立替康；氟尿嘧啶；晚期結(jié)直腸癌；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-2

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，手術(shù)是最主要的治療手段，但仍有很多患者手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，20%～25%的結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］?；熓侵委熗砥诮Y(jié)直腸癌的主要手段，氟尿嘧啶是最常用的化療藥物，但效果并不理想，且由于需要持續(xù)灌注，患者易出現(xiàn)口腔黏膜炎、感染等不良反應(yīng)。伊立替康是細(xì)胞周期特異性藥物，屬于喜樹堿半合成衍生物，臨床常用伊立替康聯(lián)合方案化療對(duì)一線化療失敗后的晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療［2］。本研究中分析了伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效、不良反應(yīng)及對(duì)血清白細(xì)胞介素（IL）-2和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院腫瘤科2011年9月至2014年9月收治的晚期結(jié)直腸癌患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)診斷，顯示有客觀可測(cè)病灶；年齡20～70歲；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；一線化療失敗，且近期內(nèi)未接受抗腫瘤治療；治療前經(jīng)腎功能、心電圖、血、尿、糞等常規(guī)檢查，均無明顯異常；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在長(zhǎng)期慢性腹瀉史或腸梗阻史；妊娠及哺乳期女性；存在心、腦后神經(jīng)系統(tǒng)疾病；存在化療禁忌證；不同意本研究。按照病床號(hào)奇偶性分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各35例。所有患者均經(jīng)奧沙利鉑、亞葉酸鈣等藥物一線化療失敗。其中男42例，女28例；年齡32～68歲，平均（48.5±2.7）歲。兩組患者一般資料比較，差異無顯著性（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（n=35）

1.2治療方法

所有患者在治療前均常規(guī)給予5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑止吐。治療過程中若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3×109/L時(shí)需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）防止化療延遲；若出現(xiàn)腹瀉則給予易蒙停，嚴(yán)重者給予奧曲肽等；若出現(xiàn)乙酰膽堿能綜合征則肌肉注射阿托品對(duì)癥處理。對(duì)照組單純采用伊立替康化療，具體方法：伊立替康180mg/m2靜脈滴注90min，每周1次，持續(xù)治療3周后休息1周，4周為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。試驗(yàn)組采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶化療，具體方法：伊立替康60mg/m2靜脈滴注90min，醛氫葉酸100mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶500mg/m2靜脈滴注6 h，每周1次，持續(xù)治療3周后休息1周，治療周期和時(shí)間參照對(duì)照組。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前（T0）、治療2個(gè)周期后（T1）、治療4個(gè)周期后（T2）同一時(shí)間段內(nèi)對(duì)所有患者采集外周靜脈血5mL，離心分離處理。取上清液置-20℃的冰箱中保存待檢，注意避免反復(fù)凍融。IL-2采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，TNF-α采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫（ECLIA）檢測(cè)法，均由同一醫(yī)療檢測(cè)小組嚴(yán)格按照對(duì)應(yīng)試劑盒使用說明書操作步驟協(xié)同完成測(cè)定。近期治療效果依據(jù)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）［3］。CR：所有目標(biāo)病灶均消失；PR：基線病灶最大直徑之和減少≥30%；SD：基本病灶最大直徑之和減少<30%，或增加<20%；PD：基線病灶最大直徑之和增加≥20%?？偩徑? CR+PR，總控制=CR+PR+SD。不良反應(yīng)包括：惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、乙酰膽堿能綜合征、脫發(fā)、肝腎功能異常等［4］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2　兩組患者近期療效比較［例（%），n=35］

表3　兩組患者觀察指標(biāo)比較（±s，ng/L，n=35）

表3　兩組患者觀察指標(biāo)比較（±s，ng/L，n=35）

指標(biāo)時(shí)間IL-2 T0t值P值T1T2 TNF-αT00.927 0.000 0.000 0.974 0.000 0.000 T1T2試驗(yàn)組5.83±0.46 8.43±0.62 12.35±0.96 88.63±2.58 97.67±3.02 128.65±5.09對(duì)照組5.84±0.45 6.37±0.43 9.02±0.84 88.65±2.64 92.38±2.79 107.23±3.88 0.092 16.152 15.444 0.032 7.612 19.780

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%），n=35］

3　討論

結(jié)直腸癌早期主要采用以手術(shù)切除為主的綜合性治療，但約75%的患者在就診時(shí)已處于晚期，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者亦不少?；熓侵委煷祟惢颊咦钪饕氖侄?，而晚期結(jié)直腸癌患者由于一線治療后仍然出現(xiàn)較高的腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展率，此時(shí)其身體素質(zhì)較差，對(duì)常規(guī)化療藥物毒副作用已無法耐受，更容易影響治療效果。IL-2是由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)其殺傷作用和自然殺傷細(xì)胞（NK）的活性，還可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。國外報(bào)道，在晚期結(jié)直腸癌患者血清中IL-2的水平較正常人群顯著降低，推測(cè)可能和患者的細(xì)胞免疫功能受到抑制有關(guān)［5］。TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化，和機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)具有密切關(guān)系［6-7］。TNF-α具有雙重生物學(xué)活性，既是機(jī)體免疫保護(hù)的重要介質(zhì)，又參與免疫病理損傷。本研究中，TNF-α水平較低，推測(cè)其可能原因是結(jié)直腸癌患者機(jī)體嚴(yán)重免疫失調(diào)，導(dǎo)致其合成分泌受抑制。

有效的二線化療方案可使晚期結(jié)直腸癌患者的生存期延長(zhǎng)，并改善其生活質(zhì)量［8］，因此尋找高效可行的二線化療方案已逐漸成為研究的重點(diǎn)。伊立替康是細(xì)胞周期特異性藥物，屬于喜樹堿半合成衍生物，可直接作用于細(xì)胞周期的S期，通過肝臟代謝成活性型SN-38，進(jìn)而選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，導(dǎo)致DNA不可逆單鏈斷裂，最終使腫瘤細(xì)胞死亡［9-10］。但該藥會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，如脫發(fā)、急性膽堿能綜合征、中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉等。伊立替康存在限制性毒性，在化療期間需要密切監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)體征［11-12］。伊立替康能抑制乙酰膽堿酯酶，最終引發(fā)乙酰膽堿能綜合征。氟尿嘧啶是嘧啶類氟化物，可經(jīng)過酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸［13］，從而抑制DNA的合成，對(duì)RNA的合成也具有一定的抑制作用，最終起到抗代謝、抗腫瘤的良好效果，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗嘧啶類化療藥物，對(duì)消化道腫瘤具有良好的抑制效果。采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療方案對(duì)經(jīng)過一線治療失敗后的晚期結(jié)直腸癌患者具有良好的療效，可延長(zhǎng)生存期，減少不良反應(yīng)，尤其是對(duì)于經(jīng)過一線治療后身體素質(zhì)較差的患者，不良反應(yīng)大多可耐受［14-15］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前血清IL-2和TNF-α水平無明顯差異，但治療2個(gè)周期后其水平較治療前均明顯升高，治療4個(gè)周期后較治療2個(gè)周期后均明顯升高，表明經(jīng)過二線治療，可有效促進(jìn)IL-2和TNF-α的合成分泌；治療2，4個(gè)周期后，試驗(yàn)組IL-2和TNF-α水平均較對(duì)照組明顯升高，表明伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶較單純伊立替康在促進(jìn)IL-2和TNF-α合成分泌方面效果更佳；試驗(yàn)組的總緩解率和總控制率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶較單純伊立替康治療效果更加顯著，且安全性好。

綜上所述，采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療方案較單純伊立替康總緩解率和總控制率均明顯升高，且不良反應(yīng)少，安全可靠，還能促進(jìn)IL-2和TNF-α的合成和分泌，緩解炎性反應(yīng)，值得推廣。

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Efficacy of Irinotecan Combined w ith Fluorouracil for Second-Line Treatment of Advanced Colorectal Cancer in 35 Cases

Yang Donghai
（Xingtai Medical College Second Affiliated Hospital，Xingtai，Hebei，China 054000）

Objective To explore the efficacy of irinotecan combined with fluorouracil in second-line treatment of advanced colorectal cancer and its effect on the expression of TNF-αand IL-2.M ethods 70 cases of advanced colorectal cancer who failed to be treated with first-line treatment were divided into the experimental group and the control group，35 cases in each group.The control group were treated with irinotecan chemotherapy，and the experimental group were treated with fluorouracil treatment on the basis of the control group.Results The total remission rate and total control rate in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P=0.002，0.030）.There were no significant differences at T0between the two groups of serum levels of IL-2 and TNF-α，and at T1and T2were significantly higher than before treatment，and the experimental group was obviously higher than the control group（P<0.05）；the total adverse reaction rate of the experimental group was significantly lower than the control group（P=0.031）.Conclusion The efficacy of irinotecan combined with fluorouracil second-line treatment in patients with advanced colon cancer is remarkable，which can significantly increase serum levels of IL-2 and TNF-α.

irinotecan；fluorouracil；advanced colorectal cancer；tumor necrosis factor-α；interleukin-2

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）24-0060-03

楊東海（1980-），男，河北邢臺(tái)人，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向?yàn)槲改c外科、胃腸腫瘤外科，（電子信箱）yangdonghai99@163.com。

2015-07-28）