甲氨蝶呤聯(lián)合锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎58例臨床評價

賈娜·沙里江，王彥焱，羅莉

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830054）

甲氨蝶呤聯(lián)合锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎58例臨床評價

賈娜·沙里江，王彥焱，羅莉

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830054）

目的對比研究甲氨蝶呤和雷公藤多苷片分別聯(lián)用锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液和單獨應(yīng)用锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療中的臨床療效。方法選擇2013年4月至2014年10月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者174例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，各58例。A組患者給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液和甲氨蝶呤（MTX），B組患者給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液和雷公藤多苷片，C組患者給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液，療程均為12周。結(jié)果治療總有效率A組（94.83%）>B組（87.93%）>C組（58.62%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；ACR20/50/70緩解情況，A組>B組>C組（P<0.05）；A、B兩組各實驗室指標(biāo)均較治療前明顯改善（P<0.05），一般病情、C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)及類風(fēng)濕因子改善程度，A組>B組>C組，血沉改善程度，B組>A組> C組，且A組一般病情情況、C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)及類風(fēng)濕因子改善程度高于B組（P<0.05），但A組血沉改善程度低于B組（P<0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率A組（18.97%）>B組（10.34%）>C組（6.90%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效可靠，緩解率高，能改善一般病情和實驗室檢查指標(biāo)，且不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。

甲氨蝶呤；锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液；雷公藤多苷片；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的主要目的是抗炎、鎮(zhèn)痛、控制并延緩病情進(jìn)展，常用藥物包括NSAIDs（非甾體抗炎藥）、DMRADs（改善病情的抗風(fēng)濕藥）、生物制劑、糖皮質(zhì)激素和中藥制劑5大類［1］。其中，DMRADs藥物甲氨蝶呤（MTX）是目前公認(rèn)的治療RA最有效的藥物，對活動期、良性自限性甚至進(jìn)展侵蝕性RA均能起到較好的控制病情效果［2］。雷公藤為植物衛(wèi)矛科雷公藤的根，具有祛風(fēng)除濕、消炎止痛、舒筋活絡(luò)等作用，其制劑雷公藤多苷片是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的代表性中成藥。锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液是人工微量元素锝［99Tc］與亞甲基二膦酸（MDP）的螫合物，是我國自主研發(fā)的新型改善RA病情的抗風(fēng)濕藥，已逐漸應(yīng)用于多種自身免疫性疾病及骨科疾?。?］。近幾年來锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液單獨用于治療RA的研究已有報道，但與其他改變病情的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢尚未引起足夠重視。為了更有效地指導(dǎo)臨床用藥，筆者將甲氨蝶呤和雷公藤多苷片分別與锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)用，探討其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年4月至2014年10月收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者174例，均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）的標(biāo)準(zhǔn)對患者疾病的活動性進(jìn)行評估，均處于疾病活動期，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價（DAS28評分）>3.2分，Ⅱ～Ⅳ級；就診前28 d內(nèi)除NSAIDs以及穩(wěn)定劑量的口服激素（<10mg，每日1次）外未使用過其他治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期的婦女；合并其他免疫系統(tǒng)疾?。喝缬财げ　⑾到y(tǒng)性紅斑狼瘡等；合并活動性感染：乙型肝炎、丙型肝炎、結(jié)核病等；最近4周內(nèi)使用過甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、腫瘤壞死因子抑制劑等藥物；有腫瘤病史；出血傾向；嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能疾病。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各58例。3組患者一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1　3組患者一般資料比較（n=58）

1.2方法

A組給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液（成都锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20000218，規(guī)格為A劑每瓶5mL，內(nèi)含锝［99Tc］0.05μg，B劑每瓶內(nèi)含亞甲基二膦酸5mg、氯化亞錫0.5mg）每次5mg，每日1次和MTX（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，每瓶2.5 mg×100#）7.5mg，每周1次，靜脈注射，4周內(nèi)根據(jù)藥物耐受情況逐漸加至每周12.5mg（最多0.3mg/kg）；B組給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液5mg，靜脈注射，每日1次和雷公藤多苷片（浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020778，規(guī)格為每片10mg）20mg，每日3次，口服；C組給予锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液5mg靜脈注射，每日1次，均治療12周，治療期間可根據(jù)患者疼痛情況適量給予非甾體類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］

觀察患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)、DAS28、血沉、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子的變化，檢測肝腎功能情況并記錄用藥期間的不良反應(yīng)。RA療效評估標(biāo)準(zhǔn)：無效，癥狀體征改善小于30%，或惡化，實驗室指標(biāo)無改善；有效，癥狀體征改善在35%～75%，疼痛減輕，腫脹大部分消失；顯效，癥狀體征改善大于75%，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，實驗室指標(biāo)明顯改善?？傆行?顯效+有效。病情緩解標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ACR制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，分別計算達(dá)到ACR20，ACR50，ACR70的緩解率。DAS評分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（EULAR）的DAS28評分標(biāo)準(zhǔn)，主要評估28個關(guān)節(jié)腫脹和觸痛。安全性評價標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)分輕、中、重度，嚴(yán)重的包括某些重要臟器功能的損害甚至死亡等，其與藥物的相關(guān)性分為無關(guān)、可能無關(guān)、很可能無關(guān)、可能有關(guān)、有關(guān)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

3　討論

我國的RA發(fā)病率約為1.4%［5］。由于發(fā)病原因尚不明確，目前還無法治愈，且缺乏有效的預(yù)防措施，臨床治療只能以抗炎、鎮(zhèn)痛、控制及延緩病情進(jìn)展為主。常用的非甾體類抗炎藥及糖皮質(zhì)激素主要控制急性期病情，但不能延緩骨質(zhì)破壞進(jìn)程，單獨用于治療RA的療效并不可靠［6］；生物制劑治療RA有起效迅速、針對性強(qiáng)、不產(chǎn)生全身性免疫抑制及不良反應(yīng)較少的優(yōu)點，是治療RA的有效藥物，但因價格昂貴，使其臨床應(yīng)用受限［7］。

DMRADs藥物如MTX是目前公認(rèn)治療RA最有效的藥物，對活動期RA、良性自限性RA甚至進(jìn)展侵蝕性RA均能起到較好的控制病情效果，但不良反應(yīng)較多，如低熱、惡心、嘔吐、肝酶升高、感染、脫發(fā)及口腔潰瘍等［8］。MTX與其他藥物聯(lián)用控制RA病情比單用治療效果更好，病情相對緩解率更高，并能通過藥物協(xié)同作用而減少用藥劑量，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

表2　3組患者臨床療效比較［例（%），n=58］

表3　3組患者總體ACR20/50/70緩解情況比較［例（%），n=58］

表4　3組患者一般疾病情況比較（±s，n=58）

表4　3組患者一般疾病情況比較（±s，n=58）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05；與B組治療后比較，*P<0.05。表5同。

組別時間A組B組C組治療前治療后治療前治療后治療前治療后晨僵時間（min）116.67±101.21 21.38±31.22#△*115.47±102.29 48.26±43.18#△116.13±113.42 106.37±96.51關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個）7.42±6.58 1.89±1.76#△*7.79±7.77 4.65±3.79#△7.53±6.87 6.98±5.63關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個）6.78±5.43 2.18±1.36#△*6.53±4.19 4.09±2.17△#6.56±3.17 5.79±2.98 VAS評分（分）62.69±13.88 27.69±11.28#△*63.17±15.16 32.18±11.10#△65.76±14.88 53.98±12.17 DAS28（分）6.51±2.38 2.76±1.08#△*6.47±1.90 3.91±2.06#△5.69±2.15 4.77±2.31

表5　3組患者實驗室指標(biāo)比較（±s，n=58）

表5　3組患者實驗室指標(biāo)比較（±s，n=58）

組別A組B組C組時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后血沉（mm/h）43.21±12.58 26.12±15.39#△*42.78±13.12 20.38±3.51#△43.18±11.79 36.79±15.26#C反應(yīng)蛋白（mg/L）16.86±8.41 6.19±3.12#△*16.79±7.88 8.13±3.42#△16.58±7.91 12.39±4.52#血小板計數(shù)（×109/L）358.29±87.16 258.10±72.13#△*359.26±67.19 289.16±69.07#△349.76±78.30 311.29±82.56#類風(fēng)濕因子（IU/ML）75.25±41.21 48.12±32.11#△*74.39±38.17 58.16±30.18#△73.18±40.26 65.33±33.81#

表6　3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=58］

雷公藤為植物衛(wèi)矛科雷公藤的根，具有祛風(fēng)除濕、消炎止痛、舒筋活絡(luò)等作用，臨床主要使用雷公藤多苷片用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾?。?］。雷公藤可改善患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、晨僵時問、腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)、血沉等指標(biāo)［10］，但對生殖系統(tǒng)的影響較大，其他類型的不良反應(yīng)發(fā)生率則較低，與MTX相比，可能更適合治療絕經(jīng)后女性的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液是人工微量元素锝［99Tc］與亞甲基二膦酸（MDP）的螯合物，是我國研發(fā)的新型治療RA的改善病情的抗風(fēng)濕藥，99Tc是對人體無輻射損傷的比較穩(wěn)定的同位素，具有靶向性、低毒性和半衰期長（1～10年）等特點，能降低血中免疫調(diào)節(jié)因子和炎癥介質(zhì)的白細(xì)胞介素-1，減少滑膜等組織的膠原酶和前列腺素的形成，從而起到抗炎抗風(fēng)濕的作用。但該藥單用的療效不如傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物，相對于其他藥物，锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液較少引起感染、肝腎功能損傷及骨髓抑制等不良反應(yīng)，故可將锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液與改變病情的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用于RA的治療。

本研究結(jié)果表明，治療12周后，總有效率A組（94.83%）> B組（87.93%）>C組（58.62%），組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）；ACR20/50/70緩解情況A組>B組>C組（P<0.05）；A、B兩組各實驗室指標(biāo)均較治療前明顯改善（P<0.05），一般病情、C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)及類風(fēng)濕因子改善程度A組>B組> C組，血沉改善程度B組>A組>C組，且A組一般病情、C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)及類風(fēng)濕因子改善程度高于B組（P<0.05），但A組血沉改善程度低于B組（P<0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率A組（18.97%）>B組（10.34%）>C組（6.90%）（P<0.05）。

綜上所述，锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合MTX用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療中療效確切，緩解率高，能明顯改善患者的一般病情和實驗室檢查指標(biāo)，雖不良反應(yīng)稍高于雷公藤組，但仍在可控范圍內(nèi)，值得臨床推廣。

［1］王春曉.云克聯(lián)合治療在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用［D］.濟(jì)南：山東大學(xué)，2012.

［2］錢定軍.兩種生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效［J］.實用藥物與臨床，2012，15（3）：185-186.

［3］嚴(yán)瑾，劉岳鳳，張永如，等.云克聯(lián)合治療對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床及實驗室指標(biāo)的影響［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，35（11）：1713-1715.

［4］肖征宇.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效評價［J］.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1994（1）：135-139.

［5］李翠平.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎近十年中醫(yī)證治規(guī)律探討［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

［6］吳福斌.云克聯(lián)合DMRADs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎回顧性研究［D］.沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

［7］趙延紅.生物制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，27（2）：69-70.

［8］趙霞.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥代動力學(xué)與臨床療效相關(guān)性研究［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2009.

［9］陳岳祥，胡建方，喬艷，等.復(fù)方粉背雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察［J］.華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2009，23（2）：4-5.

［10］湯淑或，趙玉山，趙麗霞，等.雷公藤制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性評價［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（51）：44-46.

M ethotrexate Combined w ith99Tc-MDP for Treating Rheumatoid Arthritis in 58 Cases

Jiana Shalijiang，Wang Yanyan，Luo Li
（The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Wulumuqi，Xinjiang，China 830054）

Objective To compare the clinical efficacy of methotrexate and Tripterygium Glycosides Tablets combined with99Tc-MDP Injection and99Tc-MDP Injection alone in treating patients with rheumatoid arthritis.M ethods 174 cases of patients with rheumatoid arthritis from April 2013 to October 2014 were divided into 3 groups according to the random number table method，58 cases in each group.Group A received methotrexate combined with99Tc-MDP Injection，group B received tripterygium combined with99Tc-MDP Injection，group C received99Tc-MDP Injection only.All groups were treated for 12 weeks.Results The total effective rates of the groups were group A（94.83%）>group B（87.93%）>group C（58.62%），the differences were statistically significant（P<0.05）；ACR20/50/70 remission，group A>group B>group C（P<0.05）；laboratory parameters of group A and group B were significantly improved treatment（P<0.05）；general disease situation，CRP，platelet count and rheumatoid factor improvement extent，group A>group B>group C，the improvement degree of ESR，group B>group A>group C，and group A of general illness cases，CRP，platelet count and the degree of improvement in rheumatoid factor than in group B（P<0.05）；but the improvement degree of ESR in group A was lower than group B（P<0.05）；incidence of adverse reactions in group A（18.97%）>group B（10.34%）>C group（6.90%），the differences of the 3 groups were statistically significant（P<0.05）.Conclusion The efficacy of treatment in combination with methotrexate and99Tc-MDP Injection for rheumatoid arthritis of patients is reliable，high in response rate，can improve the general condition and laboratory parameters and adverse reactions manageable，which is worthy of promotion.

methotrexate；99Tc-MDP Injection；Tripterygium Glycosides Tablets；Rheumatoid arthritis

R969.4；R979.5

A

1006-4931（2015）24-0048-03

賈娜·沙里江，女，哈薩克族，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向為風(fēng)濕免疫病，（電話）0991-4362291；羅莉，女，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向為風(fēng)濕免疫病，本文通訊作者，（電話）0991-4362291。

2015-08-13）