抗結(jié)核藥物致肝損害的臨床分析研究

趙忠霞　彭 妍　李朋禹　榮 陽(yáng)

（1 遼寧省遼陽(yáng)市結(jié)核病醫(yī)院二療科，遼寧 遼陽(yáng) 111000；2 遼寧省遼陽(yáng)市結(jié)核病醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽(yáng) 111000；3 遼寧省遼陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

抗結(jié)核藥物致肝損害的臨床分析研究

趙忠霞1彭 妍1李朋禹2榮 陽(yáng)3

（1 遼寧省遼陽(yáng)市結(jié)核病醫(yī)院二療科，遼寧 遼陽(yáng) 111000；2 遼寧省遼陽(yáng)市結(jié)核病醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽(yáng) 111000；3 遼寧省遼陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

目的探討抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能損害情況，總結(jié)出對(duì)付抗結(jié)核藥物致肝損害的治療方法。方法回顧性分析2010年1月至2014年12月期間在本院登記治療結(jié)核病患者，用藥前否認(rèn)有肝炎病史，經(jīng)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)乙型肝炎抗原抗體系統(tǒng)，乙型肝炎標(biāo)志物（HBVM）陽(yáng)性者（1組）62例，HBVM陰性（2組）3646例，對(duì)比兩組患者出現(xiàn)肝損害情況。結(jié)果HBVM陽(yáng)性肝損率（51.6%）明顯高于HBVM陰性組（8.34%）。差異有顯著性（P＜0.001）。出現(xiàn)肝損害時(shí)間大多數(shù)發(fā)生在化療始2個(gè)月內(nèi)，以1組出現(xiàn)肝損害程度較重，不及時(shí)處理會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能衰竭。結(jié)論化療期間須每月復(fù)查肝功能，早發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理，肝功能恢復(fù)正常后避免再次給與同樣或相似藥物。

抗結(jié)核藥物；乙型肝炎病毒標(biāo)志物；肝損害；治療方法

聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核物是治療結(jié)核病的基本原則，隨抗結(jié)核藥物應(yīng)用的增多，以雷米封、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合使用為主的化療過(guò)程中，所致肝損害較為常見。對(duì)化療效果和預(yù)后產(chǎn)生不利影響，常導(dǎo)致停藥，嚴(yán)重者可危及患者生命［1］。筆者對(duì)本院2010年1月至2014年12月期間所發(fā)生藥物性肝損害的臨床資料進(jìn)行回顧性分析?？偨Y(jié)出對(duì)付抗結(jié)核藥物致肝損害的最佳治療方案，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本組選擇2010年1月至2014年12月期間在本院登記治療確診為結(jié)核病患者3708例，用藥前否認(rèn)有肝炎病史，檢查肝功能［包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）］均正常，用免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)乙型肝炎抗原抗體系統(tǒng)，其中HBVM陽(yáng)性（1組）62例，經(jīng)化療發(fā)生肝損害32例，占51.6%。其中男20例，女12例，最小36歲，19～65歲28例，65歲以上4例。HBVM陰性（2組）3646例，經(jīng)化療出現(xiàn)肝19～65歲126例，65歲以上174例。兩組共出現(xiàn)肝損害336例，占9.06%。

1.2治療方法：兩組患者抗結(jié)核治療后ALT＜100 U，且無(wú)臨床癥狀者繼續(xù)原治療藥物，加用聯(lián)苯雙酯15 mg，tid，肝泰樂(lè)0.2 g，tid，維生素C 0.4 g，tid，酵母片0.9 g，tid，口服，或靜滴肝泰樂(lè)、ATP、維生素C、維生素B6、肝安注射液，每天l次。嚴(yán)密觀察，每周監(jiān)測(cè)肝功能，210例患者1～2周肝功能恢復(fù)正常，不用暫停原方案抗結(jié)核藥。對(duì)繼續(xù)升高或首檢ALT＞100 U，并有臨床癥狀者102例，停用RFP、IHN、PZA等引起ALT、AST升高的藥物，加用極化液、丹參注射液20 mL，強(qiáng)力寧80～l00 mg或門冬氨酸鉀鎂15 mL加入5%G.S靜滴，每天1次。連用2～4周，肝功能恢復(fù)正常。

1.3抗結(jié)核治療方案、藥物劑量和用法：初治方案2S（E）HRZ/4HR3336例，復(fù)治方案3SEHBZ/6RHE254例，3AL2ThOZ/9L2 ThOZ 90例，3 AHL2ThZ/9HLTh28例［S鏈霉素（0.75 g/d）、R利福平（0.45 g/d）、H雷米封（0.3 g/d）、E乙胺丁醇（0.75 g/d）、Z吡嗪酰胺（1.5 g/d）、L2利福噴?。?.45 g/d）、Th丙硫異煙肼（0.6 g/d）、A丁胺卡那（0.4 g/d）、O氟嗪酸（0.6 g/d），60歲以上老年人按正常劑量減1/3量］。

1.4觀察方法：兩組在化療前均查肝功能，治療期間每月化驗(yàn)一次，發(fā)現(xiàn)異常癥狀或體征時(shí)立即查肝功能、腎功能、尿常規(guī)、血漿凝血酶原時(shí)間（PPT）測(cè)定，做肝臟B超等檢查。ALT＞25 U（賴氏法）、AST＞28 U（賴氏法），TB＞20.6 μmol/L、DB＞6.8 μmol/L者立即記錄肝損出現(xiàn)的時(shí)間［注：ALT正常值：5～25 U，AST正常值：8～28 U（賴氏法）。TB正常值：20.6 μmol/L］。以后每周檢查一次、連續(xù)4周后改為有癥狀隨時(shí)查或每月查一次。

2　結(jié) 果

2.1臨床癥狀：胃部不適，納差，惡心，嘔吐及乏力186例；低熱32例；伴黃疸18例；肝大16例；無(wú)癥狀102例。

2.2肝損害程度及出現(xiàn)時(shí)間：1組62例患者，出現(xiàn)肝損害32例，ALT、AST 25～99 U范圍內(nèi)14例；ALT、AST100～199 U范圍內(nèi)10例；ALT、AST＞200 U者8例；伴有黃疸10例，6例發(fā)展為重癥肝炎，其中TB增高20.6～41.2 μmol/L4例，TB增高＞41.2 μmol/L6例，出現(xiàn)膽酶分離，A/G倒置。肝臟B超顯示肝臟縮小4例，合并腎功能異常4例，凝血酶原時(shí)間（PPT）測(cè)定延長(zhǎng)異常者4例。經(jīng)積極搶救治療4～8周肝功能漸恢復(fù)正常。2組3646例患者，出現(xiàn)肝損害304例，ALT、AST25～99 U 334例，ALT、ASTl00～199 U 66例；ALT、AST＞200 U 4例。8例伴有黃疸出現(xiàn)，其中TB增高20.6～41.2 μmol/L4例，TB增高＞41.2 μmol/L4例。334例經(jīng)保肝降酶治療1～2周；70例經(jīng)?？菇Y(jié)核藥，保肝降酶治療3～4周后ALT、AST、TB等均下降至正常。兩組出現(xiàn)肝損害發(fā)生時(shí)間及發(fā)生率（表1）。

表1　各組肝功能損害發(fā)生時(shí)間及發(fā)生率（%）

2.3停藥標(biāo)準(zhǔn)：18例伴有黃疸者，無(wú)論ALT值高低，立即停用H、R、Z。結(jié)合中藥退黃治療。6例臨床癥狀不改善，甚至有出血傾向，ALT、AST持續(xù)升高或出現(xiàn)膽酶分離，A/G倒置，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肝臟縮小，則按重癥肝炎治療處理。經(jīng)上述處理336例患者肝功能均能恢復(fù)正常，選用對(duì)肝功能損害小藥物，如用RFT和力克肺疾分別代替RFP和INH或丙硫異煙肼，考慮PZA所致肝損害，可用EMB代替，或選用其他對(duì)肝功能損害小的SM、AM、第三代氟喹諾酮類等藥物，繼續(xù)或重新抗癆治療，注意定期檢驗(yàn)肝功能，全部患者均能繼續(xù)完成療程。

3　討 論

藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)之一，近年來(lái)抗結(jié)核藥所致肝損害有上升趨勢(shì)，異煙胺、利福平、吡嗪酰胺、乙（丙）硫異煙肼致藥物性肝炎較常見，肝功障礙多為一過(guò)性，76.6%可自行恢復(fù)［2-3］。甚至出現(xiàn)致命的急性肝壞死并肝功能衰竭。而停藥則可能增加細(xì)菌的耐藥性，破壞結(jié)核病的治療原則?？菇Y(jié)核藥物所致肝損害的發(fā)生率各地報(bào)道不一致，本組所示出現(xiàn)肝損害336例，占9.06%。比有關(guān)報(bào)道的數(shù)據(jù)偏低［4］。1組（HBVM陽(yáng)性）32例占51.6%，明顯高于2組（HBVM陰性）304例（占8.34%），兩組比較，差異有顯著性（P＜0.01），顯示抗結(jié)核治療時(shí)HBVM陽(yáng)性者比陰性者更易發(fā)生肝損害，出現(xiàn)肝損的程度更重，肝功能的恢復(fù)更慢，與其用藥前即存在肝病理?yè)p害有關(guān)［5-6］。

抗結(jié)核藥的肝細(xì)胞毒性主要為藥物本身或其代謝產(chǎn)物毒性作用的直接損害和間接損傷［7］。藥物的相互作用則加重對(duì)肝臟損害。利福平是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑，能加快異煙肼代謝，增加異煙肼毒性［8］。肝損害是各種化療方案的共同不良反應(yīng)，除S、E外發(fā)生率均居首位，這與患者身體狀況有關(guān)，如有肝炎史、HBVM（+），營(yíng)養(yǎng)不良、嗜酒、年老等［9］。如本組顯示出現(xiàn)肝損害時(shí)間大多數(shù)在應(yīng)用抗結(jié)核藥的頭2個(gè)月內(nèi)，且損害程度較重。因此，建議用藥前應(yīng)常規(guī)全面檢查肝功能，化療期間每月復(fù)查肝功能非常必要，用藥過(guò)程中注意觀察患者病情變化，早期發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用適量護(hù)肝藥物可預(yù)防或減輕藥物性肝損害。根據(jù)患者個(gè)體差異確定用藥劑量，對(duì)于年老體弱者用藥劑量宜較正常的偏小，強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，忌熬夜，忌酒及應(yīng)用其他可影響轉(zhuǎn)氨酶升高的藥物，食物。對(duì)HBVM陽(yáng)性患者，慎用RFP、INH、PZA聯(lián)合用藥方案，使用利福噴丁更安全［10］。

本組大多數(shù)出現(xiàn)肝損害患者呈一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，有102例患者無(wú)臨床癥狀。建議凡癥狀明顯，出現(xiàn)黃疸、重癥肝炎、有過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)、轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限的5倍時(shí)及原有肝臟疾病時(shí)應(yīng)立即停藥。單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍左右伴輕微黃疸（＜25.65 μmol/L）時(shí)，應(yīng)復(fù)查，如繼續(xù)增高則需停藥。無(wú)癥狀僅單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高時(shí)可在觀察下繼續(xù)用藥，同時(shí)給予保肝藥物。肝功能恢復(fù)正常者，可以逐漸加用對(duì)肝損害小的抗結(jié)核藥物如利福噴丁、力克肺疾、EMB、SM、AM或第三代氟喳諾酮（如氧氟沙星等），可繼續(xù)或重新完成抗癆療程，已出現(xiàn)過(guò)反敏應(yīng)者應(yīng)避免再次給予同樣的藥物。

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1671-8194（2015）23-0186-02