單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽早期干預(yù)治療手足口病的臨床療效觀察

田 濤李 爽喻成波

（1 貴州省思南縣人民醫(yī)院感染科，貴州 銅仁 565100；2 貴州省思南縣民族中醫(yī)院，貴州 銅仁 565100；3 浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)院感染科，浙江 杭州 310003）

單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽早期干預(yù)治療手足口病的臨床療效觀察

田 濤1李 爽2喻成波3

（1 貴州省思南縣人民醫(yī)院感染科，貴州 銅仁 565100；2 貴州省思南縣民族中醫(yī)院，貴州 銅仁 565100；3 浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)院感染科，浙江 杭州 310003）

目的 觀察單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療手足口病的臨床療效。觀察病例退熱、手足皰疹消退、口腔皰疹消退時間及平均住院時間。探討胸腺肽在兒童中應(yīng)用的安全性。早期免疫療法干預(yù)能否降低重型病例發(fā)生率。方法 90例手足口病患兒隨機分為治療組（A組）與對照組（B組）。A組：45例選用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療，其中單磷酸阿糖腺苷5～10 mg/（kg?d）靜脈滴注每日1次，胸腺肽1～2 mg/（kg?d），療程5～7 d。B組：45例手足口病患兒采用利巴韋林治療10～15 mg/（kg?d）靜脈滴注每日1次，治療5～7 d。比較兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 A組總有效率97.8%，B組總有效率88.89%。兩組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組均未見明顯不良反應(yīng)。治療組中病例退熱、手足皰疹消退、口腔皰疹消退時間明顯短于觀察組，療效明顯，明顯縮短了平均住院時間。結(jié)論 單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療手足口病的臨床療效肯定，在兒童中應(yīng)用也是非常安全且有效；明顯降低了危重型病例的發(fā)生率。預(yù)后較對照組好，病情控制快、并發(fā)癥少、療程短、無不良反應(yīng)，明顯縮短病程，縮短了平均住院時間。

手足口?。粏瘟姿岚⑻窍佘?；胸腺肽；早期干預(yù)；療效；安全；免疫療法

手足口病是由多種腸道病毒包括腸道病毒71型（EV71）和柯薩奇病毒A組（CoXA）、?？刹《荆‥cho）的某些血清型等引起的常見傳染病，以嬰幼兒發(fā)病為主。大多數(shù)患者癥狀輕微，以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要特征［1］。少數(shù)患者可并發(fā)無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、呼吸道感染和心肌炎，個別重癥患兒病程進展快，重癥病例中病死率高，如何有效盡早控制患者，減少重癥病例發(fā)生，降低病死率，是我們值得思考的問題。各版指南包括最新《手足口病防治指南》2013版均提及在重癥患兒酌情應(yīng)用免疫球蛋白。近半年來我們著重于采用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療手足口病，觀察兩組病例療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：半年來收集患兒共90例，為2014年1月至6月底于我院及中醫(yī)院住院患者，均符合《手足口病防治指南》2013版診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。90例患者均選擇3歲以下（《手足口病防治指南》2013版中提及：重型病例發(fā)生均在3歲以下）。按隨機法分為治療組和對照組，治療組45例，男30例，女15例；對照組45例，男28例，女17例。兩組病例均選擇年齡6個月～3歲，病程＜1周；入院時均無并發(fā)癥。兩組的性別、年齡、病程等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法：90例手足口病患兒隨機分為治療組（A組）與對照組（B組）。A組：治療組45例采用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療，其中單磷酸阿糖腺苷5～10 mg/（kg?d）加入5%葡萄糖液或10%葡萄糖液（稀釋濃度0.1%）靜脈滴注每日1次，胸腺肽1～2 mg/（kg?d），療程5～7 d（必須先行皮試陰性者應(yīng)用）。B組：對照組45例手足口病患兒采用利巴韋林治療10～15 mg/（kg?d）靜脈滴注每日1次，治療5～7 d。兩組同時予以退熱、清熱等對癥處理。1.3 藥品：①單磷酸阿糖腺苷（廣東先強藥業(yè)股份有限公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)YBH40032005，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20059896）；②胸腺肽（無錫凱夫制藥有限公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)WS1-XG-044-2000，標(biāo)準(zhǔn)文號國藥標(biāo)準(zhǔn)H20003915、H20046641、H20046642）。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效：2 d內(nèi)體溫降至正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)；3 d內(nèi)不流延，能進食，正常玩耍；4 d內(nèi)皰疹均干燥、結(jié)痂，無新發(fā)皮疹發(fā)生。有效：4 d內(nèi)體溫降至正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)；5 d內(nèi)不流延，能進食，正常玩耍；6 d內(nèi)皰疹均干燥、結(jié)痂，無新發(fā)皮疹發(fā)生。無效：4 d仍有發(fā)熱，一般癥狀無明顯好轉(zhuǎn)；5 d仍流延，不愿進食，口腔黏膜充血，潰瘍明顯；6 d皰疹未結(jié)痂，且有新發(fā)皮疹［2］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 13.0軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效：二組患者均完成療程，臨床療效比較見表1，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 兩組退熱、手足皰疹消退、口腔皰疹消退時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組均短于對照組，見表2。

表1 兩組療效比較

表2 兩組臨床癥狀、體征消退時間比較

3 討 論

手足口病是由腸道病毒（以柯薩奇A組16型（CoxA16）、腸道病毒71型（EV71）多見）引起的急性傳染病，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高。患者和隱性感染者均為傳染源，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，多由EV71感染引起，致死原因主要為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫［1］。為了證實早期有效干預(yù)能有效降低重癥病例的發(fā)生率，我們著重于采用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療手足口病，選擇的病例均為重癥病例好發(fā)年齡及好發(fā)季節(jié)（每年5～7月）［2］。根據(jù)《手足口病防治指南》2013版重癥病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，重癥病例早期識別具有以下特征，尤其3歲以下的患者，有可能在短期內(nèi)發(fā)展為危重病例，應(yīng)密切觀察病情變化，進行必要的輔助檢查，有針對性地做好救治工作。①持續(xù)高熱不退；②精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力；③呼吸、心率增快；④出冷汗、末梢循環(huán)不良；⑤高血壓；⑥外周血白細胞計數(shù)明顯增；⑦高血糖［1］。單磷酸阿糖腺苷治療，其藥理作用與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）?？共《净钚灾饕砂⑻窍佘杖姿幔ˋra-ATP）所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸（dATP）競爭地結(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成［4］。預(yù)后的好壞，與患兒是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和發(fā)生肺水腫有關(guān)。Yang等［3］研究提示細胞免疫異常困難與EV71病毒感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)。Chang等［4］研究提示EV71病毒感染后出現(xiàn)肺水腫可能與特異性細胞免疫應(yīng)答強弱有關(guān)，胸腺肽具有免疫調(diào)節(jié)作用，她是從小?；蜇i的胸腺中提煉的一種多肽活性物質(zhì)的總稱。胸腺肽可誘發(fā)T淋巴細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚訲淋巴細胞，促進參數(shù)淋巴因子，促進T、B細胞增殖，分化NK細胞等產(chǎn)生一種糖蛋白，通過敏感細胞表面干擾素受體結(jié)合，活化病毒蛋白基因產(chǎn)生抗病毒，促進病毒mRNA的降解，阻止病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，從而抑制病毒復(fù)制。胸腺肽具有細胞和免疫雙向調(diào)節(jié)作用，因此，從機制上講可以減少手足口病出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及肺水腫的發(fā)生。雖然胸腺肽在兒童應(yīng)用上較少有經(jīng)驗，說明書上也是沒有明確說明，且在手足口病指南中只是在重癥病例救治中建議應(yīng)用免疫球蛋白，并沒有提出早期進行免疫干預(yù)治療，通過我們查閱大量資料及臨床應(yīng)用后觀察，早期進行免疫干預(yù)能有效縮短病程，減少重癥病例的發(fā)生，同時胸腺肽在兒童中應(yīng)用也是非常安全有效的，并且價格較免疫球蛋白便宜得多，是基層醫(yī)院可以廣泛應(yīng)用。兩組比較，單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽治療手足口病的臨床療效肯定，A組總有效率97.8%，通過早期免疫干預(yù)治療后未發(fā)生1例患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及肺水腫發(fā)生。B組總有效率88.89%，但有5例發(fā)展為重型病例，其中2例合并心肌損害，3例并發(fā)中樞神經(jīng)損害，轉(zhuǎn)入重癥病房繼續(xù)救治。充分說明早期免疫療法干預(yù)能降低重型病例發(fā)生。同時，通過表2可以看出，治療組中病例退熱、手足皰疹消退、口腔皰疹消退時間明顯短于觀察組，療效明顯，明顯縮短了平均住院時間。上述病例數(shù)雖然不多，還需要臨床更多的應(yīng)用經(jīng)驗來驗證，我們將繼續(xù)選擇大量病例進行觀察，進一步總結(jié)經(jīng)驗，但本人認(rèn)為單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合胸腺肽早期免疫干預(yù)治療手足口病值得臨床推廣。

［1］ 中國衛(wèi)生部.《手足口病防治指南》2013版［S］.2013.

［2］ 陳美.單磷酸阿糖腺苷治療手足口病療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（2）:25-26.

［3］ Yang KD，Yang MY，Li CC，et al.Actered.cellulor but not humoyal reationg in children with complicated enterovirus 71infectians in Taiwan［J］.Infect Dis，2001，183（6）:850-856.

［4］ Chang LY，Hsiung CA，Lu CY，et al.Stcutus of cellular rather than humoral immunity is correlated with clinical outcome of enterovirus 71［J］.Pediatres，2006，60（4）:466-471.

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