中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化研究進(jìn)展

肖貴寶

【摘要】 全球范圍內(nèi)乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者約3.5億人，是人類最常見的病毒性感染之一，其中大部分分布在亞洲地區(qū)。我國屬于HBV感染高發(fā)區(qū)，2006年衛(wèi)生部關(guān)于全國1～59歲人群乙型肝炎等有關(guān)疾病血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率達(dá)7.18%，總數(shù)約1.2億人，慢性乙型肝炎患者約3000萬，其中10%～20%可發(fā)展為肝硬化，1%～5%可演變?yōu)楦伟?在乙肝病毒導(dǎo)致肝硬化的過程中，將有一個(gè)慢性的過程，那就是肝纖維化。肝纖維化是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的增生與降解失去平衡，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程，輕者稱為肝纖維化，重者進(jìn)而使肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及結(jié)節(jié)形成，稱為肝硬化。 然而，肝纖維化是可逆的，早期進(jìn)行診斷并進(jìn)行有效的治療將有助于抑制肝纖維化的發(fā)展，并且在一定程度上逆轉(zhuǎn)肝纖維化，可減少肝硬化的發(fā)生而提高慢性乙型病毒性肝炎患者的生存率和生活質(zhì)量。因此有效地阻斷肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，對(duì)防治肝硬化、肝癌就具有重要意義。然而，目前臨床仍缺乏高效、無明顯毒副作用的治療肝纖維化的西藥，近十多年來，隨著核苷類抗病毒藥物的不斷研發(fā)與臨床應(yīng)用，在抑制乙肝病毒復(fù)制、阻止肝纖維化等方面顯示出較為有效的治療，但仍有一定的局限性；而中醫(yī)藥近年已成為國內(nèi)防治肝纖維化研究的熱點(diǎn)，目前已由較成熟的實(shí)驗(yàn)研究轉(zhuǎn)向臨床研究，并積累了極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本文主要綜合中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化代表文獻(xiàn)，總結(jié)其成果，分析目前仍存在的問題，以期為中醫(yī)藥更有效地治療慢性乙型肝炎肝纖維化提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)；慢性乙型肝炎肝纖維化；研究進(jìn)展

【Abstract】the global scope of hepatitis B virus （HBV） carriers of about 350000000 people， is one of the most common human virus infection， most of which are distributed in the Asian region. Our country belongs to the area of high incidence of HBV infection， the Ministry of health in 2006 1 ～ 59 years old on displaying the national population with hepatitis B and other relevant diseases sero epidemiological investigation， China's population of hepatitis B surface antigen （hepatitis B surface antigen， HBsAg） carrying rate of 7.18%， a total of about 120000000 people， about 30000000 of patients with chronic hepatitis B， including 10% ～ 20% for the development of liver cirrhosis， 1% ～ 5% can be turned into liver cancer. In hepatitis B virus lead to cirrhosis of the liver in the process， there will be a gradual process， that is， liver fibrosis. Liver fibrosis is the occurrence of liver cell necrosis and inflammatory stimuli， such as liver collagen extracellular matrix （ECM） proliferation and degradation of out of balance， and lead to the pathological process of liver abnormal deposition of fibrous connective tissue， light is called hepatic fibrosis， or false lobule and nodule and make the structure of hepatic lobule rebuild， formation， called cirrhosis of the liver. However， liver fibrosis is reversible， early diagnosis and effective treatment of development will contribute to the inhibition of liver fibrosis， and liver fibrosis to a certain extent， can reduce the occurrence of liver cirrhosis and improve the chronic hepatitis B patients survival rate and life quality. Therefore， effectively blocking the occurrence and development of liver fibrosis， it has important significance for prevention and treatment of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. However， the current clinical still lack efficient and no obvious toxic side effects for the treatment of liver fibrosis of Western medicine， in recent ten years， with the continuous development and clinical application of nucleoside antiviral drugs， showing that treatment is effective in suppressing the replication of hepatitis B virus， prevent liver fibrosis， but there are still some limitations of traditional Chinese medicine； and medicine in recent years has become a hot research in prevention and treatment of liver fibrosis in domestic， at present already by the experimental study of mature to clinical research， and accumulated extremely rich clinical experience. This paper comprehensive Chinese Journal Full-text Database and Chinese Science & Technology Journal Full-text Database in recent years about traditional Chinese medicine treatment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B to summarize the results of literature， analysis of the current problems still exist， in order to provide a theoretical basis for the Chinese medicine more effective in the treatment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

【key words 】of traditional Chinese medicine； hepatic fibrosis due to chronic hepatitis B； research progress

【中圖分類號(hào)】R512.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0773-01

病因病機(jī)

肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，眾多醫(yī)家側(cè)重點(diǎn)也各不相同。在我國古代醫(yī)學(xué)典籍中無肝纖維化一詞，肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)概念，但參考古代醫(yī)籍其具有“癥積”、“脅

痛”、“瘀血”等病證的特征，可分屬“黃疸”、“脅痛”、“積聚”、“臌脹”、“肝積”等病證范疇。薛博瑜 在研究乙肝肝纖維化認(rèn)為濕熱疫毒入侵和正氣不足是本病的主要原因，熱毒瘀結(jié)、肝脾損傷，為肝纖維化形成的病機(jī)關(guān)鍵，濕熱與疫毒膠著難去則導(dǎo)致疾病的持續(xù)存在和慢性進(jìn)展，其病機(jī)演變過程（濕熱一血瘀一瘀熱一濕熱瘀毒一氣陰虧耗）是肝纖維化形成和加重的重要環(huán)節(jié).其中濕熱瘀毒最為關(guān)鍵。姜星火等 認(rèn)為肝纖維化的病變機(jī)制是濕、熱、毒郁結(jié)、肝、脾、腎不調(diào)，濕熱毒郁結(jié)是致病的原因，肝脾。腎損傷是發(fā)病的表癥。其中，血瘀是乙型肝炎肝纖維化病理機(jī)制的主要起因，濕熱淤毒難盡是持續(xù)因素，正氣虛弱是內(nèi)因，肝腎陰虛乃至肝脾。腎損傷是演變結(jié)果。魏國政等 認(rèn)為在肝纖維化的發(fā)病過程中，血淤與痰濕又相互伴生及互為因果。淤血阻絡(luò)，必阻礙氣機(jī)，氣機(jī)阻滯，津液不布，水濕不化，而聚濕生痰；同理，痰濕阻絡(luò)，亦必阻礙氣機(jī)，血為氣之母，氣為血之帥，氣機(jī)阻滯，血行不暢，而致淤阻經(jīng)絡(luò)，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生發(fā)展?？傊?，眾多醫(yī)家認(rèn)為，濕熱疫毒是本病主要的病因，濕、熱、毒、瘀、虛是基本的病理因素。外感濕熱之邪或感染疫毒、飲酒過度、釀生濕熱，羈留不去，再加情志不遂等因素，漸致肝、脾、腎功能失調(diào)，氣、血、津液搏結(jié)，以致氣滯血瘀，津液澀滯，肝絡(luò)瘀阻而發(fā)為“肝積”、“肝著”。即由實(shí)而虛，由表及里，由氣人血，由輕到重的過程，基本病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。正氣虛弱是內(nèi)因，濕熱疫毒是外因，痰濁瘀血是病理基礎(chǔ)。肝郁脾虛、肝。腎陰虛及絡(luò)脈阻滯是必然演變過程。

臨床研究

1單昧中藥及有效提取物

慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)中藥治療作用機(jī)制較為復(fù)雜，通常作用于肝纖維化形成和逆轉(zhuǎn)過程中是多個(gè)靶位，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。在眾多中草藥中，對(duì)肝纖維化治療發(fā)揮關(guān)鍵作用的中藥提取物及有效成分系研究熱點(diǎn)，研究從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到分子水平，從基礎(chǔ)到臨床均取得了較大成果。丹參、丹參復(fù)方制劑及丹參有效成分在慢性肝病治療，尤其是抗肝纖維化中得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代研究證明丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時(shí)肝細(xì)胞變形、壞死以及炎癥反應(yīng)、降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及恢復(fù)肝功能，促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白的降解，加速纖維組織重吸收而具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán)，防止肝硬化發(fā)生的作用。宋顯孝 應(yīng)用復(fù)方丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，療程3個(gè)月，顯示復(fù)方丹參注射液對(duì)改善肝纖維化血清標(biāo)志物、影像學(xué)指標(biāo)有明顯作用?？鄥㈩惿飰A是從中草藥苦豆子和苦參等提取所得的生物堿類，近年來研究發(fā)現(xiàn)其有效成分氧化苦參堿具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝炎病毒和抗肝纖維化等作用。王守山 用氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎肝纖維化，結(jié)果治療組血清透明質(zhì)酸（HA），層黏蛋白（LN），III型前膠原（PCⅢ），IV型膠原（c-IV）標(biāo)志物下降明顯，提示本藥是慢性乙型肝炎肝纖維化治療的有效藥物。燈盞花素是從菊科飛蓬屬植物燈盞花中提取出來的，主要成分是燈盞乙素，結(jié)構(gòu)式為4，5，6.三羥基黃酮-7一葡聚糖酸甙?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其有改善心、腦血管血流量、抗血小板凝聚、抗氧自由基、增強(qiáng)肝臟解毒、抗肝纖維化，保護(hù)糖尿病性肝臟、腎臟等作用。舒德云等 以燈盞細(xì)辛注射液治療慢性乙肝肝纖維化45例。提示燈盞細(xì)辛注射液對(duì)慢性乙肝肝纖維化具有較好療效，能顯著改善患者肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及B超聲像圖指標(biāo)。

2方藥的研究

辨證分型施冶，是中醫(yī)治療疾病的重要特點(diǎn)之一，藥有個(gè)性特長，組方合群妙用，其成分可能是多靶點(diǎn)、多途經(jīng)、多層次藥理作用的基礎(chǔ)，對(duì)肝纖維化復(fù)雜的病理生理改變具有一定的針對(duì)性。如王志武 把肝炎肝纖維化的中醫(yī)辨證分為氣虛血瘀、氣滯血瘀和熱郁血瘀3種證候類型。治療大法以活血化瘀貫穿始終。氣虛血瘀證治宜益氣活血、消痞散結(jié)用縮肝健脾湯加減；氣滯血瘀證治宜疏肝理氣，活血化瘀，方用柴胡疏肝散合膈下逐瘀湯加減；熱郁血瘀證治宜清解熱毒、涼血化瘀；方用犀角地黃湯加減。付月簫等 認(rèn)為肝纖維化常見的證型是氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛5型，氣陰兩虛證：基本治法為益氣養(yǎng)陰，以六君子湯合沙參麥冬湯加減；瘀血阻絡(luò)證：基本治法為活血化瘀，以膈下逐瘀湯加減；肝膽濕熱證：基本治法為清熱化濕，以茵陳蒿湯加味；肝郁脾虛證：基本治法為疏肝健脾、理氣解郁，以逍遙散加減；肝腎陰虛證：基本治法為滋養(yǎng)肝腎，以一貫煎加減。他認(rèn)為肝纖維化是介于慢性肝病與肝硬化之間的病理過程，此時(shí)機(jī)處于邪氣羈留未去而正氣已虛的狀態(tài)，因此，臨床以氣陰兩虛、熱毒瘀結(jié)最為常見。薛博瑜 治療肝炎肝纖維化除應(yīng)采用辨證論治外，應(yīng)高度重視清化瘀毒法的運(yùn)用，在疾病早期濕熱毒邪蘊(yùn)于氣分，或由血分顯露于氣分，常表現(xiàn)為肝膽脾胃濕熱毒蘊(yùn)，治當(dāng)清化濕熱為主，兼以涼血化瘀。用藥時(shí)依據(jù)濕熱在脾在胃、在肝在膽，偏于中上焦還是中下焦的不同，而分別采用健脾和胃、疏肝利膽、清利分消等法，佐以涼血活血藥，病程日久，邪氣深入血分，則見濕熱瘀毒交結(jié)，瘀滯肝絡(luò)，“瘀毒”最為重要，治宜清化瘀毒；疾病后期濕熱瘀毒久羈，日久及腎，而致肝腎陰虛，常常與濕熱瘀毒未盡、肝脾兩傷、肝脾血瘀等證兼見，當(dāng)祛邪與扶正并用。

2.1 固定方或基礎(chǔ)方加減車軍勇等 用扶正祛瘀方治療肝炎肝纖維化。結(jié)果治療組血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、Ⅳ.C、PIUP）和B超影像學(xué)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P

（LN）均低于本組治療前（P<0.05）；對(duì)照組治療后ALT、AST、TBiL均低于本組治療前（P<0.05）；治療組治療后AST、HA、PC-IH、Ⅳ.c均低于對(duì)照組治療后（P<0.05）。研究表明，加減柴平湯具有明顯的保肝降酶、改善血清肝纖維化及促進(jìn)HSC凋亡的作用，其抗纖維化作用明顯。

2.2自擬方黃盛新 自擬鱉甲大黃湯（方藥組成：鱉甲60g（醋炙先煎），黑蜂窩50g，丹參20g，大黃、茵陳、膽草、木香、蛇舌、阿膠40g（后下）、柴胡各30g）治療乙型肝炎肝纖維化患者108例。以上諸藥水煎服，取汁約200mL，每日1劑，早晚分服，30劑為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程，結(jié)果能有效改善乙肝肝纖維化患者臨床癥狀，有效降低肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，與觀察組比較肝纖維化指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。蔡傳運(yùn)等 用柔肝靈顆粒（由陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院制劑室制成顆粒：黃芪30g，丹參20g，當(dāng)歸10g，漢防己15g，豬苓20g，莪術(shù)10g，炙鱉甲30g，炙甘草8g，木香10g），每包10g，成人1包/次，3 次 /d，療程均為24周。治療慢性乙型肝炎肝纖維化36例，結(jié)果2組治療在綜合療效方面有明顯差異。（P<0.05），治療組肝纖維化指標(biāo)下降幅度明顯大于對(duì)照組，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。證明柔肝靈顆粒具有很好的抗肝纖維化作用。何山霧等 自擬益氣化纖湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化，將48名慢性肝炎肝纖維化患者分為2組，治療組30例，口服益氣化纖湯，1劑/d，2次/d；對(duì)照組18例，接受安絡(luò)化纖丸治療，6g/d，3次/d。2組療程均為6個(gè)月。結(jié)果益氣化纖湯治療后血清HA、Pcm、LN平均水平下降十分顯著，HA尤為突出。

3聯(lián)合使用中成藥制劑

張正行等 用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，結(jié)果聯(lián)合用藥后，治療組：血清透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原肽（P.Ⅲ）、層黏蛋白（LN）、IV型膠

原（IV-C）肝纖維化指標(biāo)平均水平下降顯著，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丹參注射液治療組，治療肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用丹參注

射液組，兩者合用具有較強(qiáng)的抗肝纖維化、具有協(xié)同增強(qiáng)作用。黃正明 用丹參酮IIA聯(lián)合苦參素抗肝纖維化患者。結(jié)果丹參酮ⅡA聯(lián)合苦參素治療后透明質(zhì)酸，層黏連蛋白血清P-m型前膠原，血清IV型膠原水平分別與對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

20 ml加入10%葡萄糖注射液250mL，靜脈滴注，每日1次，共8周，治療組與對(duì)照組均用相同的基礎(chǔ)藥物（包括一般保肝藥物及復(fù)合維生素類）。結(jié)果肝纖維化指標(biāo)：治療前后HA、LN、PC.Ⅲ、IV-C的變化結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組明顯降低（P<0.01），證明兩種藥物聯(lián)合使用能有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，達(dá)到協(xié)同、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用，提高了抗肝纖維化的療效。

4聯(lián)用中西藥

目前在臨床工作中，以中西藥物聯(lián)合應(yīng)用防治肝炎肝纖維化均有大量文獻(xiàn)報(bào)道，在此僅摘錄典型代表文獻(xiàn)。

4.1 以干擾素為基礎(chǔ)聯(lián)用中藥姚世雄等”“用y一干擾素（IFN-y）聯(lián)合復(fù)方丹參片治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者。方法：IFN-y聯(lián)合復(fù)方丹參片（治療組）和單用復(fù)方丹參片（對(duì)照組）均為30例，治療慢性乙型肝炎肝纖維化，療程半年。結(jié)果：治療組血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨端肽（PmNP）及Ⅳ膠原（IV-C）明顯降低，與治療前比較P<0.05，差異有顯著性。對(duì)照組無明顯改變.治療組肝臟超聲指標(biāo)得以改善，與治療前比較P<0.05，差異有顯著性，而對(duì)照組無明顯改變。證明y一干擾素對(duì)慢性乙型肝炎、代償期肝硬化具有較好的抗肝纖維化作用。任衛(wèi)東等 用d干擾素聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝纖維化。方法：a干擾素聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（治療組）和單用復(fù)方鱉甲軟肝片（對(duì)照組）均為21例；治療慢性乙型肝炎肝纖維化，療程24周，結(jié)果治療組半年后血清肝纖維化指標(biāo)

（HA、LN、Pcm、Ⅳ.C）、肝功能、HBV-DNA定量、明顯降低；肝膽睥B超影像、明顯改善；與治療前比較差異有顯著性。說明a干擾素聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝纖維化，既增強(qiáng)抗病毒的效果，又能更好地發(fā)揮抗肝纖維化作用，減輕肝纖維化的發(fā)展使肝纖維化發(fā)生逆轉(zhuǎn)，具有顯著療效。

4.2 以拉米夫定為基礎(chǔ)聯(lián)用中藥姚路靜等 用拉米夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝纖維化患者，隨機(jī)分為治療組40例，對(duì)照組40例。治療組患者用拉米夫定和復(fù)方鱉甲軟肝片口服，對(duì)照組患者單用拉米夫定治療，療程1年。觀察并比較2組患者治療前后的肝功能、肝纖維化指標(biāo)及HBV-DNA定量檢測(cè)等指標(biāo)的變化。結(jié)果治療組治療后AST、TBil、HA、LN、Pcm等較治療前有明顯改善，且顯著優(yōu)于對(duì)照組（P

4.3 阿德福韋酯為基礎(chǔ)聯(lián)用中藥鄭金莉等 用阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化。將70例患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組35例和對(duì)照組35例，對(duì)照組給予阿德福韋酯（連云港正大天晴醫(yī)藥有限公司）10mg口服，每天1次；聯(lián)合用藥組在口服阿德福韋酯的同時(shí)給予扶正化瘀膠囊，每次5粒，每日3次。療程均為48周。結(jié)果2組患者治療前后血清HA、LN、PCIll測(cè)定結(jié)果比較顯示，2組治療后血清HA、LN、PCIII水平均較治療前明顯降低（P0.05）；提示阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，能夠明顯改善乙型肝炎肝纖維化患者的病情及預(yù)后，且療效優(yōu)于單用阿德福韋酯治療。

4.4恩替卡韋為基礎(chǔ)聯(lián)用中藥王美澤等 用恩替卡韋聯(lián)合苦參素注射液治療乙型肝炎肝纖維化。將60例肝纖維化患者，隨機(jī)分為觀察組和治療組各30例，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋聯(lián)合苦參素注射液治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上僅給予恩替卡韋治療，觀察治療前后2組HBV-DNA及肝纖維化指標(biāo)變化情況。結(jié)果治療后2組血清HBV-DNA、肝纖維化指標(biāo)較治療前均明顯改善，且觀察組的肝纖維化指標(biāo)，血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCIll）、Ⅳ型膠原（cⅣ）在治療后顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：恩替卡韋聯(lián)合苦參素能有效降低乙肝病毒水平和改善肝纖維化程度。郭威等 用恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化。將85例患者隨機(jī)分為2組：治療組43例，口服恩替卡韋片0.5mg，qd；安絡(luò)化纖丸6g，tid；對(duì)照組42例，口服恩替卡韋片0.5mg，qd，2組療程均為la。分別于治療前、后進(jìn)行肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)及超聲影像學(xué)檢查。結(jié)果治療1a后，①2組患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)和超聲影像學(xué)指標(biāo)均有不同程度好轉(zhuǎn)；②治療組血清清蛋白（ALB）升高幅度較對(duì)照組高（P<0.05）；③治療組肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCIII、cⅣ）和超聲影像學(xué)指標(biāo)（脾厚度）方面的改善較對(duì)照組明顯（P

5其他療法

姜慧敏等 用促肝細(xì)胞生長素和丹參聯(lián)合穴位注射治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者。將120例患者，隨機(jī)分為3組：對(duì)照1組，采用促肝細(xì)胞生長素（肝俞雙穴）穴位注射治療；對(duì)照2組，采用丹參（足三里）雙穴位注射治療；治療組采用促肝細(xì)胞生長素和丹參穴位注射治療，觀察3組治療前后肝功能、肝纖維化血清指標(biāo)、影像學(xué)方面的變化。結(jié)果3組治療后與治療前相比，差異均有顯著性意義（P<0.05）。促肝細(xì)胞生長素和丹參組在肝功能改善、抗肝纖維化、影像學(xué)方面與丹參、促肝細(xì)胞生長素組相比，差異有顯著性意義（P

實(shí)驗(yàn)研究

1二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型

張俊杰等 采用二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型，防治組同時(shí)用桃核參術(shù)湯干預(yù)治療。模型組和防治組在開始注射DMN后的第14、28、42天殺死動(dòng)物，取血和肝組織備用。檢測(cè)大鼠血清肝功能（AST、ALT），觀察各組大鼠肝組織病理學(xué)改變和肝纖維化SSS計(jì)分變化。結(jié)果：造模4周后大鼠肝纖維化形成，6周后模型組大鼠肝組織損傷較4周時(shí)有所緩解。與6周模型組相比，防治組大鼠血清ALT、AST水平、肝組織病理變化、肝纖維化SSS計(jì)分均顯著改善（P

2四氯化碳（CCI）致大鼠肝纖維化模型

李文武等 探討當(dāng)歸芍藥散加味抗大鼠肝纖維化的作用，將大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、當(dāng)歸芍藥散加味大劑量組、當(dāng)歸芍藥散加味小劑量組、秋水仙堿陽性對(duì)照組。用四氯化碳（CCl）給大鼠皮下注射建立肝纖維化模型給藥8周后，檢測(cè)大鼠的血清酶類、肝纖維化標(biāo)志物及氧自由基變化。結(jié)果：給藥8周后，與模型對(duì)照組相比，當(dāng)歸芍藥散加味可顯著降低大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（GGT）及堿性磷酸酶（ALP）；當(dāng)歸芍藥散加味還可顯著降低血清透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原（Pc-111）以及Ⅳ型膠原（Ⅳ一c）的含量；當(dāng)歸芍藥散加味可減少肝組織勻漿中的丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（sOD）水平。證明當(dāng)歸芍藥散加味可以保護(hù)肝細(xì)胞，降低膠原蛋白含量，其作用機(jī)制可能與抗氧化作用有關(guān)。

3血吸蟲性致鼠肝纖維化模型

晏丹等 探討水蛭桃仁煎劑對(duì)血吸蟲性肝纖維化模型小鼠HSC活化及肝細(xì)胞凋亡的影響，及對(duì)肝纖維化的治療作用和部分作用機(jī)制。將小鼠血吸蟲性肝纖維化模型，給予水蛭桃仁煎劑灌胃治療，另設(shè)模型對(duì)照組和干擾素治療組。免疫組化法檢測(cè)治療后各組小鼠肝組織a- 平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-smooth muscle actin，ct-SMA）的表達(dá)；TdT介導(dǎo)的dUTP（脫氧尿苷三磷酸）缺口末端標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）檢測(cè)肝細(xì)胞的凋亡情況，圖像分析儀分析，結(jié)果中藥治療組和干擾素治療組小鼠肝組織ot-SMA的表達(dá)較模型對(duì)照組均顯著減少，TUNEL法檢測(cè)顯示中藥治療組干擾素治療組小鼠肝細(xì)胞凋亡數(shù)量亦顯著減少。證明抑制HSC的激活，減少肝細(xì)胞的凋亡是水蛭桃仁煎劑抗血吸蟲性肝纖維化的機(jī)制之一。

4大鼠免疫性肝纖維化模型

來麗娜等 探討青蒿琥酯抗大鼠免疫性肝纖維化的作用及機(jī)制，將制備牛血清白蛋白免疫性大鼠肝纖維化模型。

動(dòng)物隨機(jī)分為6組：正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、Art組（5、15、45 nlg·kg-1、陽性對(duì)照Col組（0.1 mg·kg-1。Masson染色觀察肝組織病理變化，Jamall法測(cè)定肝組織中羥脯氨酸（Hyp）的含量，RT-PCR技術(shù)檢測(cè)肝組織轉(zhuǎn)化生長因子13（TGF-B。），a肌動(dòng)蛋白（c～SMA）mRNA的表達(dá)。體外培養(yǎng)大鼠肝星狀細(xì)胞株（HSC-T），用TGF-p1（5ug·L ）刺激，與Art（終濃度6.25、25、50mg·L ）共培養(yǎng)后，檢測(cè)HSC-T6中I型前膠原（procollagenI）mRNA及I型膠原（collagenI）蛋白的表達(dá)。結(jié)果與模型組相比，Art各組能減輕肝組織纖維增生的程度，降低肝組織Hyp含量，使肝組織a。SMA、TGF-B1 mRNA和HSC-T6中procollagen I mRNA和collagen I蛋白的表達(dá)水平下降。證明Art有明顯的抗肝纖維化作用，其機(jī)制可能與抑制HSC活化，降低TGF-Bl MR-NA及collagen I蛋白的表達(dá)有關(guān)。

問題與展望

中醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化（HF）的主要病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)較為一致，初步制定了中西醫(yī)結(jié)合抗維化的診療指南 。臨床上中醫(yī)藥抗HF有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥及其有效成份抗HF正受到國內(nèi)學(xué)者的關(guān)注，應(yīng)用分子生物學(xué)對(duì)其對(duì)膠原纖維及其基質(zhì)的影響的研究有了更多的闡述，在中醫(yī)藥防治HF方面取得了顯著的成績。但同時(shí)也存在著許多不足：①研究中缺乏確切的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，客觀化指標(biāo)不統(tǒng)一，不能完全做到隨機(jī)、雙盲來開展臨床研究。②研究多停留在藥效學(xué)層次上，分子生物學(xué)水平作用機(jī)制的研究仍然不多，且多局限于某一個(gè)環(huán)節(jié)、不夠全面。③對(duì)中藥的藥理研究較少，中醫(yī)復(fù)方的藥理作用是綜合全面的，應(yīng)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)研究，建立藥理研究的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，這樣才能為國際學(xué)術(shù)界所接受。④缺乏大樣本、長時(shí)間的臨床觀察，對(duì)藥物的遠(yuǎn)期療效臨床觀察不夠。⑤人類肝纖維化形成大多為乙型肝炎病毒所致，目前國內(nèi)外無法運(yùn)用乙型肝炎病毒來復(fù)制肝纖維化模型，大多采用二甲基亞硝胺（DMN）、四氯化碳（CCl）、免疫血清等造模，雖然病理形態(tài)及癥狀上與乙型肝炎病毒所致的肝纖維化相似，但致病因素畢竟不同，因此要加強(qiáng)乙型肝炎病毒復(fù)制模型的研究，縮短實(shí)驗(yàn)研究與臨床的差距。

總之，由于HF的病情極其錯(cuò)綜復(fù)雜，研究時(shí)應(yīng)引入現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)理念，開展長療程、大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲安慰對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)來論證其有效性，開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)，建立系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，篩選已經(jīng)有效的復(fù)方或單味中藥中最具有臨床價(jià)值部分，這可能更有利于HF的研究。更應(yīng)充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)整體觀念，辨證論治，加強(qiáng)中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合，多種療法綜合運(yùn)用，進(jìn)一步提高療效。相信通過廣大中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者不懈的努力，不遠(yuǎn)的將來一批抗肝纖維化的中藥新藥、有效的治療方案將應(yīng)用于臨床。