糖尿病治療中組蛋白去乙?；敢种苿┑膽?yīng)用研究

賀惠美

【摘要】對(duì)于糖尿病來(lái)講，其實(shí)臨床較為常見(jiàn)的代謝性疾病，近年來(lái)有相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示全球范圍內(nèi)約有4.1%的人口患有糖尿病，且糖尿病患者的發(fā)病數(shù)量仍在逐年增長(zhǎng)，已對(duì)人民群眾的生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重影響和威脅。因此臨床迫切需要更加安全、有效的治療藥物。本文針對(duì)組蛋白去乙酰化酶抑制劑在糖尿病患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，旨在能為糖尿病患者的臨床治療提供安全、有效的藥物。

【關(guān)鍵詞】組蛋白去乙?；敢种苿?；糖尿病；臨床治療；應(yīng)用研究

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0256-01

組蛋白去乙?；敢种苿?，是一類化合物的統(tǒng)稱，具有干擾組蛋白去乙?；傅墓δ?，因此被稱為組蛋白去乙酰化酶抑制劑。在臨床應(yīng)用中組蛋白去乙酰化酶抑制劑可通過(guò)增加人體細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭群吞岣遬21等基因的表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖、促使腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，因此被廣泛應(yīng)用于體部腫瘤患者的臨床治療[1]。近年來(lái)，有醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┛捎行д{(diào)節(jié)糖尿病患者免疫系統(tǒng)，改善患者代謝情況，具有降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率的作用，有望成為治療糖尿病患者的新型藥物。

1.組蛋白去乙?；敢种苿┑姆诸?/p>

組蛋白去乙酰化酶抑制劑通?？煞譃閮纱箢?，分別為NAD+-依賴性酶和Zn2+依賴性酶，Zn2+依賴性酶主要包括HDACsⅠ、HDACsⅡ、HDACsⅣ亞族，而NAD+-依賴性酶主要為HDACsⅢ亞族。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式的不同可將組蛋白去乙?；敢种苿┓譃?類，分別為短鏈脂肪酸類、氧肟酸類、環(huán)狀四肽類、苯酰胺類、環(huán)氧酮類和雜化分子。

2.組蛋白去乙?；敢种苿┡c胰島β細(xì)胞之間的相關(guān)性

2.1 組蛋白去乙?；敢种苿┛纱龠M(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素

人體內(nèi)的胰島β細(xì)胞具有調(diào)節(jié)血糖水平、維持體內(nèi)糖、脂和蛋白代謝的平衡等作用，有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)體外研究發(fā)現(xiàn)高濃度的葡萄糖可通過(guò)提高胰島素基因啟動(dòng)子H4組蛋白的乙?；潭?，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄。這一過(guò)程三種具有特殊性的轉(zhuǎn)錄因子的參與發(fā)揮了極為重要的作用，這三種轉(zhuǎn)錄因子分別為胰腺十二指腸同源盒-1、神經(jīng)元分化因子1和V-maf肌肉筋膜纖維肉瘤的致癌因子。該研究結(jié)果說(shuō)明這三種轉(zhuǎn)錄因子均與組蛋白乙?；嘘P(guān)，具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素和加快胰島素基因表達(dá)的作用[2]。

2.2 胰島β細(xì)胞可有效阻止炎性反應(yīng)對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷

臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-1β、IFNγ和TNF-α等炎性細(xì)胞可影響糖尿病患者胰島β細(xì)胞多個(gè)基因的表達(dá)，其中包括糖尿病患者胰島β細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及分化和代謝過(guò)程中的分子表達(dá)，繼而對(duì)糖尿病患者的胰島β細(xì)胞造成損傷。應(yīng)用蛋白去乙?；敢种苿└深A(yù)后，在炎性細(xì)胞誘導(dǎo)下體外培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞的凋亡作用就會(huì)受到抑制，產(chǎn)生的抑凋亡蛋白就會(huì)對(duì)糖尿病患者的胰島β細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，使其不受炎性細(xì)胞因子毒性的損害。在對(duì)糖尿病動(dòng)物模型的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞的反應(yīng)作用可對(duì)糖尿病患者移植胰島β細(xì)胞的存活產(chǎn)生阻礙作用。因此臨床治療認(rèn)為抑制糖尿病患者的炎性反應(yīng)是治療糖尿病患者首先應(yīng)突破的環(huán)節(jié)。

3.組蛋白去乙?；敢种苿┡c外周組織胰島素抵抗之間的相關(guān)性

臨床研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)人體內(nèi)一個(gè)或多個(gè)胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同時(shí)發(fā)生障礙時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致人體發(fā)生胰島素抵抗，繼而導(dǎo)致人體出現(xiàn)1型糖尿病和2型糖尿病的相關(guān)臨床癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┰谔悄虿』颊咄庵芙M織中具有減弱外周組織胰島素抵抗和增強(qiáng)胰島素敏感性的作用。

4.組蛋白去乙?；敢种苿┰谌砻庖哒{(diào)節(jié)中的作用

在1型糖尿病患者發(fā)病的過(guò)程中，炎癥性細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞進(jìn)入患者胰腺后會(huì)產(chǎn)生許多促炎癥細(xì)胞因子，這些促炎癥細(xì)胞因子可使糖尿病患者的胰島β細(xì)胞在一氧化氮的作用下受到損害。而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┚哂姓{(diào)節(jié)糖尿病患者固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的作用，在1型糖尿病和2型糖尿病患者外周血單核細(xì)胞中的研究中發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3高度乙?；痆3]。有研究實(shí)驗(yàn)將糖尿病患者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖和炎性反應(yīng)產(chǎn)物濃度升高時(shí)，組蛋白乙?；杆矫黠@升高，該研究結(jié)果表明糖尿病患者發(fā)生高血糖和代謝紊亂導(dǎo)致其自身外周單核細(xì)胞組織高度乙?；?，而并非是患者外周單核細(xì)胞組織的高度乙酰化導(dǎo)致患者發(fā)生高血糖和代謝紊亂。

5.組蛋白去乙?；敢种苿┡c糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系

臨床研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┎粌H對(duì)糖尿病患者具有治療價(jià)值，對(duì)糖尿病患者的并發(fā)癥的預(yù)防和治療也具有重要應(yīng)用價(jià)值。糖尿病患者體內(nèi)含有的葡萄糖成分較高，那么病人血管內(nèi)皮P300表達(dá)會(huì)使細(xì)胞外的基質(zhì)、基因乙?；讲粩嗌遊4-5]。該過(guò)程說(shuō)明染色質(zhì)組蛋白乙?；蓪?duì)糖尿病患者相關(guān)并發(fā)癥的基因表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，繼而預(yù)防和阻止糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生，起到降低糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生率的作用。

6.總結(jié)

現(xiàn)階段，臨床對(duì)于組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯糠较蛞阎饾u向多種疾病的臨床治療發(fā)展，不在局限于腫瘤疾病患者的臨床治療。在進(jìn)行研究的過(guò)程中組蛋白去乙?；敢种苿┑挠行约鞍踩砸材軌蛄己玫耐癸@出來(lái)，尤其是在食物中所含有的短鏈脂肪酸類，對(duì)于糖尿病患者的臨床治療具有良好的應(yīng)用前景。上述研究應(yīng)用結(jié)果同樣也表明組蛋白去乙酰化酶抑制劑的功能不但被限定在染色結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)方面，同時(shí)也在蛋白的轉(zhuǎn)錄及修飾中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)不同細(xì)胞發(fā)揮的作用也存在不同之處。因此臨床將組蛋白去乙?；敢种苿?yīng)用于糖尿病等代謝性疾病的治療，仍需進(jìn)行更為深入的研究。

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