男性患者服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕新生兒3年安全隨訪

張曉林 王振光

服用阿德福韋酯抗乙肝病毒是長期過程，但在服藥期間妻子意外受孕該藥對胎兒及新生兒的影響是醫(yī)生和患者必須面對的問題，我們對21例上述孕婦所生嬰兒進行3年隨訪及對照研究，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象? 21例男性慢性乙肝患者為2010年2月至2014年6月鞍山市傳染病醫(yī)院肝病門診就診患者，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)^[1]。年齡28～39歲（中位數(shù)34歲），服藥前患者HBsAg均為陽性，HBeAg陽性或陰性，HBV DNA>1.0E+05IU/ml.患者一年內(nèi)未服用其他抗病毒藥，服用阿德福韋10～44個月（中位數(shù)為31個月），入組時HBV DNA均以下降至<5.0E+02 IU/ml.肝功能各項生化指標(biāo)正常。21例孕婦年齡在27～36間（中位數(shù)為33歲），其中1名孕婦HBsAg陽性肝功指標(biāo)正常，HBV DNA<5.0E+02 IU/ml，嬰兒出生后12小時內(nèi)及出生后15天至30天各注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU進行母嬰阻斷。對照組為外院21例健康孕婦，其丈夫HBsAg均為陰性未服用任何藥物，孕婦年齡24～29（中位數(shù)27.5歲）。21例慢性乙肝男性患者服用阿德福韋酯分別為：13例為阿德福韋酯膠囊，產(chǎn)地連云港正大天晴藥廠;8例為阿德福韋酯片，產(chǎn)地福建廣生堂藥業(yè)有限公司。服用方法為10mg，1次/d.

1.2觀察指標(biāo)? 臨床觀察兩組孕婦母嬰并發(fā)癥（流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息、死胎與胎兒畸形）、檢測新生兒HBV DNA、HBsAg，評價新生兒HBV感染情況，觀察新生兒出生后至3歲內(nèi)身體及智力發(fā)育情況。采用首都兒科研究所編制的0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表，對>1歲幼兒進行智力測試。

2結(jié)果

2.1新生兒一般情況? 21例孕婦分娩方式，剖宮產(chǎn)12例（臀位1例、瘢痕子宮1例，高齡和患者要求行剖宮產(chǎn)分娩10例），自然產(chǎn)9例。新生兒男性11例，女性10例，出生時質(zhì)量2450g～4920g（中位數(shù)3250g），身長45～55cm（中位數(shù)48cm）.21例新生兒Apgar評分為8～10分除1例出生時羊水Ⅲ度污染外，所有新生兒外觀發(fā)育正常，均未出現(xiàn)窒息、顱內(nèi)出血、發(fā)育異常等并發(fā)癥。對照組21例產(chǎn)婦所生嬰兒20例，男性10例，女性10例。出生時質(zhì)量為2550～4840g（中位數(shù)3100g）身長44～57cm（中位數(shù)49cm）.21例新生兒Apgar評分為8～10分，所有新生兒外觀發(fā)育正常，均未見到窒息、顱內(nèi)出血、發(fā)育異常等并發(fā)癥。

2.2新生兒HBV感染情況? 試驗組檢測新生兒靜脈血HBV DNA，均<5.0E+02 IU/ml，且HBsAg均為陰性。產(chǎn)后6個月隨訪，21例嬰兒的ALT均正常（6～37U/L）;HBV陰性，檢測HBsAg、HBeAg、HBV DNA均為陰性，20例可測得抗—HBs.無一例發(fā)生明顯的遺傳性缺陷和異常。對照組20例中19例可測得抗—HBs，均未感染HBV。兩組均無新生兒發(fā)生明顯的遺傳性缺陷和異常。

2.3歲時幼兒身體發(fā)育情況? 試驗組16例3歲幼兒接受全程隨訪，身高90.2～95.1cm（中位數(shù)93.4cm），體重質(zhì)量12.8～14.1kg（中位數(shù)13.3kg），頭圍47.9～49.3cm（中位數(shù)48.6cm），胸圍49.5～51cm（中位數(shù)50.2cm）.對照組13例3歲幼兒接受全程隨訪，身高90.5～93.8 cm（中位數(shù)93.7cm），體重質(zhì)量13.1～13.9kg（中位數(shù)13.4kg），頭圍48～49.1cm（中位數(shù)48.3cm），胸圍49.2～50.8cm（中位數(shù)50.4cm）

2.4歲時幼兒智力發(fā)育情況? 試驗組達3歲以上共16例接受全程隨訪，其中14例智力發(fā)育處于正常水平，1例為聰明，1例為偏低，對照組共有13例3歲以上幼兒接受全程隨訪，其中11例智力發(fā)育正常水平，1例為聰明，1例偏低.

3討論

阿德福韋酯的藥品說明書明確指出該藥對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，建議用阿德福韋酯的孕婦要采取有效的避孕措施，不要妊娠^[2，3]。

但是男性慢性乙型肝炎患者長期服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕后對嬰幼兒的安全性如何，鮮有報道，臨床醫(yī)生也很難給出準(zhǔn)確回答。我們觀察了21例男性服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕后，新生兒HBV感染情況、幼兒3歲內(nèi)生長發(fā)育情況、幼兒3歲內(nèi)智力發(fā)育情況。這些懷孕的婦女均為意外妊娠，因考慮雙方年齡及得知丈夫抗乙肝病毒的長期性等因素，同意繼續(xù)妊娠。21例受孕婦女與對照組比較無一例發(fā)生與藥物相關(guān)妊娠并發(fā)癥，嬰兒HBV感染發(fā)生率為0，嬰兒3歲內(nèi)身體生長發(fā)育及智力發(fā)育情況均未見異常?？梢猿醪酵茰y男性患者服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕，對新生兒及3歲內(nèi)幼兒身體生長及智力發(fā)育情況是安全的。同時21例患者服用阿德福韋酯后，在HBV DNA陰轉(zhuǎn)的情況下妻子受孕，無一例嬰兒感染HBV，說明阿德福韋酯抑制乙肝病毒的復(fù)制，降低了HBV的父嬰傳播的風(fēng)險，對需要抗乙肝病毒治療又準(zhǔn)備要小孩的男性患者，可以考慮在服用阿德福韋酯治療期間妻子妊娠。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13：881-891.

[2]Birkus G，Gibbs CS，Cihlar T.Cytotoxicity of adefovir and slected nucleoside inhibitors of hepatits B virus DNA polymerase on mitochondrial DNA in liver and skeletal muscle cells.J Viral Hepat，2003，10：50-54.

[3]Ho ES，Lin DC，Mendel DB，et al.Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter1.Jam Soc Nephrol，2000，11：383-393.