沙利度胺片序貫益賽普針治療外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的療效和安全性臨床研究

張靜 杜明瑞

【摘? 要】目的：探討對合并髖關(guān)節(jié)受累的外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者進行研究，在益賽普針治療達到病情緩解后，比較序貫口服沙利度胺片和再繼續(xù)應用9個月益賽普針兩種治療策略的臨床效果。為臨床減停益賽普針針提供循證醫(yī)學證據(jù)。方法：共納入100例外周型脊柱關(guān)節(jié)病患者，所有患者前12周均接受益賽普針及沙利度胺治療并達到病情緩解。之后隨機分為2組：治療組停用益賽普，對照組繼續(xù)應用益賽普針及沙利度胺片，隨訪一年臨床資料，比較AS療效評價標準20（ASAS 20）患者比例、Bath 強直性脊柱炎活動指數(shù)（BSDAI）、髖關(guān)節(jié)功能評分、炎性指標及藥物不良反應。結(jié)果：兩組間ASAS 20比例、BSDAI、髖關(guān)節(jié)功能評分、炎性指標及藥物不良反應發(fā)生率均無統(tǒng)計學顯著性差異。結(jié)論：足量益賽普應用12月與足量益賽普應用3月序貫沙利度胺片9月均能使外周型脊柱關(guān)節(jié)病患者病情緩解并長時期處于穩(wěn)定狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】外周型脊柱關(guān)節(jié)病;髖關(guān)節(jié);沙利度胺片;益賽普針

【Abstract】??????? Objective：To compare the therapeutic effect of two treatment strategies，sequential therapy of thalidomide and etanercept and full-dose etanercept，in the treatment on patients with hip joint involvement of peripheral spondyloarthropathies.Methods：Forty-eight patients with peripheral spondyloarthropathy were randomly divided into 2 groups.During the first 12 weeks，all patients received the thalidomide and etanercrpt and achieved remission.Then the treatment group discontinued etanercept while the control group continued application of etanercrpt.All patients were followed up for one year：ankylosing spondylitis assessment 20（ASAS 20），Bath ankylosing spondylitis activity index（BSDAI），hip function score，inflammatory markers and drug adverse reactions were compared between two groups.Results：The proportion of ASAS 20，BSDAI，hip function score，inflammatory markers and incidence of drug adverse reactions were not statistically significant difference between two groups.Conclusion：Compared with full-dose application of etanercept for six months，sequential treatment of etanercept and thalidomide were also able to maintain the peripheral spondyloarthropathy patients in remission in long period.

【Key words】peripheral spondyloarthropathy，hip joint，thalidomide，etanercept

血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。╯eronegative spondyloarthropathies，SpA）是一類以侵犯中軸骨關(guān)節(jié)為主，伴有不對稱性外周關(guān)節(jié)炎及附著點炎等臨床表現(xiàn)，且類風濕因子（rheumatoid factor，RF）多為陰性的慢性炎癥性疾病。根據(jù)發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)的不同，SpA可分為外周型和中軸型，外周型脊柱關(guān)節(jié)炎（peripheral spondyloar—thritis，PsA）可漸進性累及中軸骶髂關(guān)節(jié)，最終發(fā)展為強直性脊柱炎。這一類疾病包括：強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），反應性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis，ReA），銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA），炎癥性腸病性關(guān)節(jié)（arthropathy of inflammatory bowel disease，IBD），未分化脊柱關(guān)節(jié)炎和幼年慢性關(guān)節(jié)炎。其中強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）為典型代表。而髖關(guān)節(jié)等外周關(guān)節(jié)受累者，如果不早期積極治療可導致患者關(guān)節(jié)強直，致使關(guān)節(jié)功能喪失和殘疾。近年來，雖然柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等傳統(tǒng)慢作用藥物對治療強直性脊柱炎有一定的作用，但有相當部分患者對上述慢作用藥物治療效果差。國內(nèi)外有關(guān)資料顯示沙利度胺片對部分外周關(guān)節(jié)型脊柱關(guān)節(jié)炎治療有效^[1，2]。

基礎研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病機制中起著重要的作用^[3]，目前TNF-α阻斷治療已成為AS患者一種安全有效的治療方法。但目前臨床常用的TNF-α拮抗劑（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，益賽普）費用高昂，考慮到長期應用生物制劑的安全性尚不明確以及我國患者的經(jīng)濟承受能力限制，對于如何在病情緩解后盡快將藥物減量有必要進行臨床研究。本研究對合并髖關(guān)節(jié)受累的外周關(guān)節(jié)型脊柱關(guān)節(jié)病患者進行研究，在益賽普治療12周達到病情緩解后，比較序貫口服沙利度胺片和再繼續(xù)應用9個月足量益賽普兩種治療策略的臨床效果。

研究表明TNF-α在血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病、病變的持續(xù)發(fā)展、局部炎癥反應和組織損傷中均起著重要作用。TNF-α是脊柱關(guān)節(jié)炎癥級聯(lián)反應的主要細胞因子之一，可由滑膜巨噬細胞產(chǎn)生，它能刺激IL-6、趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素等效應分子分泌，在發(fā)病和骨破壞中起著極其重要的作用。由于生物制劑作用的高選擇性、起效迅速及低毒副作用，在脊柱關(guān)節(jié)炎的治療中起到越來越重要的作用。隨之而來的抗TNF-α治療已逐漸成為治療患者的首選方法。但生物制劑價格昂貴，受經(jīng)濟原因所限不能廣泛用于臨床。同時我國的結(jié)核、乙肝患病率高，長期使用該藥還會增加這些疾病發(fā)病的風險。

因此在經(jīng)濟相對落后地區(qū)，如可以根據(jù)病情好轉(zhuǎn)依那西普劑量減停，應用傳統(tǒng)DMARDs治療，找到最佳效價比的藥物方案，就可在有效控制病情的同時節(jié)省大量醫(yī)療開支，達到疾病的可持續(xù)性治療。

近年來有研究指出沙利度胺可以下調(diào)AVB3整合素表達，抑制血管內(nèi)皮細胞的生長;能夠通過促進降解mRNA而選擇性抑制TNF-α的合成^[7]，同時可抑制TNF介導的NF-KB表達及其它受其調(diào)節(jié)基因的表達，如TNF受體相關(guān)因子，（TRAF）-1、TRAF-2和IL-2受體?;它還作為T細胞共刺激物起到免疫調(diào)節(jié)作用;沙利度胺可高效活化淋巴細胞和單核細胞，阻斷甲酰三酞信號傳導，抑制單核細胞趨化，使白細胞不能與被感染和受損局部的粘附;沙利度胺能激活I(lǐng)L-4、IL-5、IL-10，通過抑制NF-JB的核轉(zhuǎn)位而阻斷其促炎細胞因子生成，控制炎癥的發(fā)展且藥物價格相對便宜，從而對本病的臨床治療提出了一種新的思路。

本臨床研究中，對合并有髖關(guān)節(jié)受累的外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者進行為期一年的觀察，對足量益賽普應用12月與繼續(xù)應用益賽普應針及用3月序貫沙利度胺片9月兩種治療策略下髖關(guān)節(jié)受累外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的療效穩(wěn)定性進行評價。結(jié)果表明只花費“標準劑量”使用費用的2%，患者在腰背痛、BASDAI、BASFI、血沉、高敏C反應蛋白、髖關(guān)節(jié)功能評價，脊柱炎癥等臨床指標的改善上均與生物制劑治療無明顯差異。結(jié)果表明均能使血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者病情緩解并長時期處于穩(wěn)定狀態(tài)。同時髖關(guān)節(jié)MRI提示無進一步活動。在改善病情方面可獲得與標準劑量的同樣療效。

在本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應而退出研究。

對常規(guī)治療無效，無力支付TNF拮抗劑高昂藥費或具有潛在感染風險而不能使用生物制劑的患者。沙利度胺片序貫治療可以作為首選方案。

但其對外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者改善疾病病情的遠期療效及延緩骨質(zhì)破壞方面的療效，目前尚未明確，還需要更大樣本量和長周期觀察研究予以明確。

結(jié)論：1.益賽普針能有效緩解外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎臨床癥狀和體征，改善患者關(guān)節(jié)功能;

2.沙利度胺片序貫益賽普針治療，能有效控制病情，阻止外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者病情進展;

3.沙利度胺片治療安全性好，費用較標準劑量大幅減少，患者依從性高。

參考文獻：

[1] Huang F1，Gu J，Zhao W，One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheum.2002 Jun 15;47（3）：249-54.

[2] Chang J，J C，Chang J，et al.Tramadol/acetaminophen combination as add-on therapy in the treatment of patients with ankylosing spondylitis[J].Clinical Rheumatology，2013，32（3）：341-347.

[3] 黃烽.張莉云，張江林，等.抗腫瘤壞死因子—單克隆抗體治療強直性脊柱炎的短期臨床觀察[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：122-126.

[4] van der Linden s，Valkenburg HA.，Cats A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis：A proposal for modification of the New York criteria [J].Arthritis Rheum.1984，27（4）：361—368.

[5] Jenkinson TR，Mallorie PA，Whitelock HC，et al.Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis.The Bath AS Metrology Index [J].J Rheumato，l 1994，21：1694.

[6] Mander M，Simpson JM，McLellan A，et al.Studies with an enthesis index as a method of clinical assessment in ankylosing spondylitis[J.Ann Rheum Dis，1987，46：197.

[7] 中華外科雜志.股骨頭缺血性壞死專題討論會紀要.中華外科雜志，1994。32：545-549.

[8] Bostan EE，Borman P，Bodur H，et al.Functional disability and quality of life in patients with ankylosing spondylitis [J].Rheumatol Int，2003，23：121.

[9] 袁國華。郭軍華，施桂英.強直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)病變的危險因素[J].中華風濕病學雜志，1998，2：192—195.

[10] 王宇明，王永剛.沙利度胺的藥理作用[J].中國藥房，2002，13（8）：504-505.

[11] Deng X，Zhang J，Zhang J，et al.Thalidomide reduces recurrence of ankylosing spondylitis in patients following discontinuation of etanercept.Rheumatol Int.2013 Jun;33（6）：1409