大黃蟄蟲丸治療慢性腎衰竭研究概況

李芳芳 王水華 劉永芳

慢性腎衰竭（CRF）是由各種慢性腎臟?。–KD）發(fā)展到后期而引起腎功能喪失的最終結(jié)果[1]。在CRF進(jìn)展過程中，特別是在CRF氮質(zhì)血癥期，一些可逆因素如“蛋白尿、高血壓、高血糖”等會(huì)受到中藥復(fù)方制劑的干預(yù)。在這類中藥復(fù)方中以大黃蟄蟲丸為代表，其藥物的組成部分包括杏仁、干地黃、蟄蟲、芍藥、蠐螬、虻蟲、桃仁等。本方經(jīng)現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明具有抑制血栓形成、活化纖溶系統(tǒng)、護(hù)肝、治腸粘連及對(duì)腸道推進(jìn)功能具有促進(jìn)作用等，適應(yīng)證廣泛，用于治療各科疾病。臨床實(shí)踐表明，各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病所致的CRF患者用大黃蟄蟲丸治療，可使其腎功能得到有效改善[2]。

1.大黃蟄蟲丸治療慢性腎衰竭的理論基礎(chǔ)的研究

慢性腎衰在中醫(yī)學(xué)中屬“腰痛”、“腎勞”等范疇，慢性腎衰竭的主要中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)為“本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜”，歸納為虛、瘀、濕、毒四方面，“虛”為本病之本“，瘀、濕、毒”為標(biāo)，本虛以脾腎虧虛為主，本虛前提下瘀血、水濕等濁毒內(nèi)阻即為標(biāo)實(shí)，正虛為始因，在整個(gè)病程過程中“瘀、毒”病機(jī)則貫穿其中，尤其是瘀。慢性腎衰竭的病理變化據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明是因腎小球毛細(xì)血管腔阻塞， 纖維蛋白沉積于球囊腔內(nèi)，腎組織缺血缺氧，腎小球球性硬化，纖維組織增生，且血脂在其病理過程中會(huì)逐漸升高，使纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性降低，而導(dǎo)致微生血管栓塞產(chǎn)生而造成微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致腎功能下降[3]。

大黃蟄蟲丸，又名大黃蟅蟲丸或大黃（庶蟲）蟲丸。系漢代著名醫(yī)張仲景所著《金匱要略》之活血化瘀經(jīng)方，被歷版藥典所載。方中主藥組成中的4 味植物藥活血祛瘀，4 味蟲類藥破血逐瘀，蟲類藥與草本藥的雙重作用，發(fā)揮祛瘀活血。通經(jīng)絡(luò)營(yíng)衛(wèi)的協(xié)同功效。輔藥中的地黃、白芍、甘草等滋養(yǎng)血脈，緩急止痛[4]。諸藥合用正如《金匱心典》中所說：“潤(rùn)以濡其干，蟲以動(dòng)其瘀，通以去其閉?！笨梢姳痉揭曰钛铕鰹橹?， 兼顧緩中補(bǔ)虛[5]。

2.大黃蟄蟲丸治療慢性腎衰竭藥理機(jī)制的研究

2.1 對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)的影響

生長(zhǎng)因子（TGF）-β1被認(rèn)為是最主要的腎纖維化的致纖維化因子，其過度表達(dá)有利于促進(jìn)腎纖維化的形成和發(fā)展，故改善腎纖維化延緩CRF進(jìn)展也可通過抑制TGF-β1表達(dá)實(shí)現(xiàn)。孫偉，陳繼紅[6]等在大黃蟄蟲丸對(duì)阿霉素腎硬化大鼠TGF-B，mRNA影響的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，通過使用大黃蟄蟲丸進(jìn)行干預(yù)治療，腎組織病理損害減輕，腎小球系膜基質(zhì)指數(shù)明顯下降；可降低TGF_B 1的表達(dá)。筆者認(rèn)為，大黃蟄蟲丸通過下調(diào)TGF-β1，纖維連接蛋白（FN），TGF-β1mRNA 在腎組織中的表達(dá)，減輕腎纖維化，延緩CRF進(jìn)展。

2.2 對(duì)足細(xì)胞的影響

陳繼紅， 周棟[7]等應(yīng)用阿霉素腎病大鼠模型，設(shè)立模型組、對(duì)照組、大黃蟄蟲丸組，檢測(cè)各組大鼠的尿蛋白定量、尿NAG酶，觀察腎組織病理改變，同時(shí)對(duì)腎組織NF-κBp65 的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，大黃蟄蟲丸使尿蛋白的排泄減少，并能有效降低尿NAG酶，改善腎病病理特征，減輕足突的融合，可降低大鼠腎小球NF-κB 陽性細(xì)胞數(shù)目以及抑制腎小球內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、IκB 的表達(dá)而對(duì)足細(xì)胞起保護(hù)作用。

2.3 對(duì)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響

孫偉等[8]通過對(duì)阿霉素腎硬化大鼠系膜基質(zhì)抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究，觀察大鼠腎組織病理形態(tài)，計(jì)算系膜基質(zhì)指數(shù)，檢測(cè)纖維連接蛋白（FN）、膠原IV（COLⅣ）含量，結(jié)果表明，大黃蟄蟲丸能減輕系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增多及間質(zhì)纖維化，相比空白組，大黃蟄蟲丸明顯抑制FN、CoLIV的聚積。筆者認(rèn)為，大黃蟄蟲丸可抑制系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)增生擴(kuò)張，改善腎功能，而防治腎小球硬化進(jìn)展。

文獻(xiàn)報(bào)道，在抗大鼠腎纖維化實(shí)驗(yàn)研究中，大黃蟪蟲丸能減少尿蛋白，改善腎臟血液循環(huán)，還能通過升高6-酮-前列腺素Fla、降低血漿血栓素B2、調(diào)脂對(duì)前列腺素/血栓素的比例進(jìn)行調(diào)整，以減輕腎臟病理損害，使機(jī)體凝血功能的紊亂得到糾正等，從而使抗腎小球硬化的作用得到充分發(fā)揮。筆者認(rèn)為，大黃蟄蟲丸可以從多層次、多途徑起到抗腎纖維化的作用。

3.大黃蟄蟲丸延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展的臨床效果

研究表明，CRF患者的腎功能減退主要分為2個(gè)階段?；颊吣I小球?yàn)V過率（GFR）下降至30～59 mL/（ min·1. 73 m2 ，相當(dāng)于CKD3a 期和CKD3b 期，即早期的腎功能輕度減退階段。這一階段，往往會(huì)導(dǎo)致患者BUN（尿素氮）、Scr（血清肌酐）輕度上升。而大黃蟄蟲丸可改善腎小球?yàn)V過功能，且有利于延緩CRF進(jìn)展。而另一個(gè)階段相當(dāng)于CKD 4，5期，為腎功能中、重度減退階段。

金亞明等[9]將108例CRF患者（ 非透析的CRF患者） 分為治療組及對(duì)照組，治療組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上予大黃蟄蟲王進(jìn)行干預(yù)；結(jié)果表示，治療組治療后Scr、24 h尿蛋白定量、纖溶酶原活化抑制荊（PAI）、血清纖維連接蛋白（FN）、血栓烷B2（啦）、層黏連蛋白（LN）等水平的改變與治療前相比均有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05），且與對(duì)照組相比，治療組TXB2及BUN的下降更為顯著（P<0.05）。作者認(rèn)為，大黃蟄蟲丸可以通過延緩腎纖維化，腎臟血流量增加，使腎臟的自由基和肝酐清除率提高，并對(duì)血小板聚集具有抑制作用，使血液黏度得到改善，防止血栓形成而有抗凝作用，從而改善腎功能。

陳桂蘭[10]等對(duì)22例維持性血透高血脂患者予以大黃蟄蟲丸治療，并檢測(cè)治療前后的血脂、部分凝血活酶時(shí)間（KPTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）等，結(jié)果表明，22例患者TC、TG均有一定程度下降，HDL明顯上升。筆者認(rèn)為，大黃蟄蟲丸通過調(diào)節(jié)血脂，減少透析病人心血管并發(fā)癥，從而延長(zhǎng)患者的存活期。

4.小結(jié)

綜上所述，大黃蟄蟲丸是張仲景活血化瘀之經(jīng)方，目前廣泛應(yīng)用于各科疾病，大黃蟄蟲丸治療CRF藥理機(jī)制是指大黃蟄蟲丸通過抑制TGF-β1 表達(dá)，使細(xì)胞損傷減輕，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，其臨床療效主要體現(xiàn)在改善腎功能和CRF相關(guān)并發(fā)癥等方面，研究表明，“腎小球血流動(dòng)力改變學(xué)說、脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說、TGF-β過度表達(dá)學(xué)說”等為CRF進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制。但大黃蟄蟲丸治療CRF的機(jī)制也可能是“促進(jìn)ECM 降解”。近年來，大黃蟄蟲丸廣泛應(yīng)用于內(nèi)外婦兒及皮膚等各科疾病的治療中，不但療效可靠，且副作用較少，然而，筆者基于大黃蟄蟲丸治療CRF研究概況，大黃蟄蟲丸大多局限于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，臨床研究觀察較少，另一方面大黃蟄蟲丸適應(yīng)癥過于寬泛（CKD 3～5 期），制約了其臨床療效判定。

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