牛黃及其代用品的研究進(jìn)展

羅張龍

摘要：牛黃在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上是一種傳統(tǒng)名貴中藥。由于具有鎮(zhèn)靜、解熱、抗炎和祛痰等多種功效，在臨床使用的歷史有2000多年了。由于天然牛黃資源的缺乏，市場(chǎng)出現(xiàn)了牛黃的代用品。目前，法定代用品主要有人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃三種。本文主要從藥材鑒別、藥理作用及其牛黃制劑的臨床應(yīng)用方面，闡述了人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：牛黃，培植牛黃，體外培育牛黃，藥理作用

牛黃又稱丑寶，是?？苿?dòng)物牛Bos taurus domesticus Gmelin在膽囊或膽管中形成的結(jié)石，干燥后即為牛黃，也就是我們俗稱的“天然牛黃”。在中藥典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中，就有相關(guān)牛黃的記載，被列為上品，大量研究表明牛黃具有清熱解毒、鎮(zhèn)驚消腫、強(qiáng)心利膽等多方面的藥理作用。牛黃在臨床上，對(duì)于一些急性重癥疾病具有無(wú)可替代的作用，常常作為配制中成藥的重要原料。但是，天然牛黃的產(chǎn)量極其低，資源一度匱乏，而且價(jià)格昂貴，故有“千金易得，牛黃難求”的說(shuō)法。為了解決市場(chǎng)的供需矛盾，市場(chǎng)上用人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃作為天然牛黃的替代品。本文主要從藥材鑒別、藥理作用及其臨床應(yīng)用來(lái)闡述這三種牛黃代用品的研究進(jìn)展。

1牛黃及其代用品的鑒別

1.1天然牛黃

天然牛黃是牛科動(dòng)物牛生病后在膽囊、膽管或肝管中的逐步形成的結(jié)石，材質(zhì)疏松，斷面金黃色或棕黃色，可見(jiàn)細(xì)密的同心層紋，有的夾有白心，氣味清香，味先苦而后微甜，入口有清涼感，咀嚼時(shí)不粘牙。顏色以金黃色或棕黃色為主，天然牛黃中含有的主要成分包括膽紅素、膽固醇、膽汁酸、蛋白質(zhì)、氨基酸和微量元素，膽汁酸類包括游離膽汁酸和結(jié)合膽汁酸兩大類，游離膽汁酸中主要是膽酸和去氧膽酸及少量的鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸中主要包括?；悄懰?、甘氨膽酸及少量的牛磺去氧膽酸、?；蛆Z去氧膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸。

1.2 人工牛黃

人工牛黃是按照天然牛黃的已知成分，將牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、?；撬帷⒛懝檀?、微量元素等配制而成的。趙艷紅，阮金秀研究發(fā)現(xiàn)，人工牛黃呈粉狀，有的是不規(guī)則球塊，淺黃色或金黃色，質(zhì)松，氣腥，味微甜而苦，煮沸后水呈黃色而渾濁，靜置一段時(shí)間后發(fā)生沉淀，遇水之后恢復(fù)原來(lái)的本色。但是，人工牛黃的成分與天然牛黃差別很大。

1.3培植牛黃

培植牛黃是借助于外科手術(shù)的方法，將活牛體內(nèi)的膽囊切開(kāi)，注入細(xì)菌，在牛體內(nèi)膽囊或膽管的位置生成牛黃，待3年后，再剖腹取牛體內(nèi)的牛黃，觀察牛黃的形成情況。形態(tài)大小取決于牛黃床的結(jié)構(gòu)，并根據(jù)培植期的長(zhǎng)短不同，最終形成的牛黃層的厚度也不盡相同。由于培植牛黃是在與天然牛黃相同的牛體內(nèi)環(huán)境下形成的，所以大部分成分與天然牛黃比較接近，金玉琴、潘幽燕、葉會(huì)洲等人提出了這種培植的牛黃在性味、色澤、藥效成分含量等，與天然牛黃差異并不明顯。

1.4體外培育牛黃

體外培育牛黃運(yùn)用現(xiàn)代生物工程技術(shù)，結(jié)合物理化學(xué)的方法，通過(guò)改變膽汁的理化性質(zhì)的方式，在牛體外對(duì)膽結(jié)石的形成過(guò)程和生化反應(yīng)進(jìn)行模擬，細(xì)菌培養(yǎng)一段時(shí)間后，在多種酶的參與下，正常牛膽汁就變成了成石膽汁。體外培育牛黃是天然牛黃的理想代用品，可以等同替代天然牛黃使用，這是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2004年21號(hào)文件批準(zhǔn)的，可與天然牛黃“等量投料使用”。

體外培育牛黃呈球形類或類球形，直徑0.5-3cm。表面光滑，呈黃紅色至棕黃色。體輕，質(zhì)松脆，斷面有同心層紋。氣香，味苦而后甘，有清涼感，嚼之易碎，不粘牙。體外培育牛黃化學(xué)成分主要包含膽紅素、膽汁酸、?；撬?、膽固醇、磷脂、肽類、氨基酸以及微量元素等。

2藥理作用

2.1人工牛黃

人工牛黃主要成分有膽酸，膽酸的藥理作用主要是消炎，由于人工牛黃中的膽紅素的含量極低，故人工牛黃對(duì)中樞神經(jīng)作用不大，因此用人工牛黃入藥，只能制成普通的消炎藥，如牛黃解毒片。由于成分與天然牛黃的成分差異很大，所以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局明令禁止使用人工牛黃用于人參再造丸等一些急病重癥的用藥。

2.2 培植牛黃的藥理

有報(bào)道指出，天然牛黃和培植牛黃具有抗炎作用，效果非常顯著。趙艷紅的研究團(tuán)隊(duì)研究后，提出了培植牛黃的抑制作用，例如灌胃給藥對(duì)巴豆油導(dǎo)致的小鼠耳腫脹、角叉菜膠導(dǎo)致大鼠足腫脹，對(duì)胸膜炎模型的炎癥也有明顯的作用，對(duì)于降低小鼠耳腫脹和大鼠足腫脹的療效顯著，另外，對(duì)胸膜炎的大鼠白細(xì)胞的趨化和游走也具有抑制作用。

2.4體外培養(yǎng)牛黃對(duì)各系統(tǒng)的作用

體外培育牛黃可以顯著抑制酵母所致大鼠發(fā)熱及傷寒副傷寒三聯(lián)疫苗致家兔發(fā)熱，解熱作用強(qiáng)度與天然牛黃相似。小兒上呼吸道感染是臨床常見(jiàn)兒科病，發(fā)病急，常伴高熱，3歲以內(nèi)患兒容易由高熱引發(fā)驚厥，控制病情極為必要。含體外培育牛黃的小兒牛黃清心散聯(lián)合四季抗病毒合劑，在退熱及總體療效方面均明顯優(yōu)于單純使用四季抗病毒合劑，顯示體外培育牛黃具有很好的解熱抗驚厥作用。張韶輝等利用膜片鉗技術(shù)，在蟾蜍坐骨神經(jīng)干和培養(yǎng)大鼠三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上，分別記錄復(fù)合運(yùn)作電位和電壓依賴性鈉通道電流，發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃可抑制復(fù)合動(dòng)作電位和大鼠三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞電壓依賴性總鈉通道電流，可能是其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制之一。

梅慧奇等研究顯示，體外培育牛黃可顯著降低急性腦出血后炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α、白介素6的釋放，可有效干預(yù)炎性細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)，用于治療急性腦出血所致全身炎癥反應(yīng)綜合征可明顯改善愈后。

體外培育牛黃可明顯對(duì)抗嗎啡致小鼠豎尾反應(yīng)，與戊巴比妥鈉有協(xié)同催眠作用，作用強(qiáng)度與牛黃近似。牛黃的鎮(zhèn)靜作用可能與中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

體外培育牛黃可明顯延長(zhǎng)缺氧小鼠存活時(shí)間，減輕腦組織的病理操作，此作用可能與體外培育牛黃降低腦組織丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基能力以及減輕脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)腦組織的操作密切相關(guān)。含牛黃的中藥制劑，如安宮牛黃丸開(kāi)發(fā)的中藥，如醒腦靜注射液、清開(kāi)靈注射液，亦具有較好減輕腦損傷，清除自由基，促清醒作用。

汪世元等研究報(bào)道，將體外培育牛黃與人肝癌Hep G2細(xì)胞共孵育，使用熒光顯微鏡和透射電鏡觀察到Hep G2細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)改變，從而證實(shí)體外培育牛黃可能誘導(dǎo)人肝癌Hep G2細(xì)胞凋亡。

翁深宏等將體外培育牛黃與氟哌啶醇合用于精神分裂癥的治療，發(fā)現(xiàn)60mg/d劑量的體外培育牛黃可顯著減少氟哌啶醇的用量，同時(shí)降低錐體外系反應(yīng)和心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率，提示體外培育牛黃可能具有增強(qiáng)氟哌啶醇效果或單獨(dú)治療精神分裂癥的療效。蔡紅嬌等發(fā)現(xiàn)含體外培育牛黃的安宮牛黃丸與含牛黃的安宮牛黃丸治療乙腦均有良好治療效果，且療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。朱偉文等采用含體外培育牛黃的消炎栓治療潰瘍性結(jié)腸炎，總有效率85.9%，優(yōu)于柳氮磺吡啶治療組。王小榮報(bào)道，使用以體外培育牛黃為主藥的小兒牛黃清心散，可以有效治療手足口病，且療效明顯優(yōu)于單純使用利巴韋林。

3含牛黃制劑的臨床療效

在我國(guó)種類繁多的中成藥產(chǎn)品中，由牛黃和其他藥物配伍制成了多種中藥方劑，如安宮牛黃丸、大活絡(luò)丸、局方至寶散、牛黃清熱散、牛黃降壓丸等，這些方劑中牛黃作為主藥，在治療相關(guān)疾病時(shí)發(fā)揮著重要的療效作用。

4總結(jié)

牛黃及體外培育牛黃近年來(lái)的藥理作用研究取得了較多成果，在藥理作用、臨床應(yīng)用方面突破了牛黃傳統(tǒng)功效和適應(yīng)癥，對(duì)于未來(lái)擴(kuò)展臨床應(yīng)用具有重要意義。我國(guó)現(xiàn)在中成藥以及中西藥復(fù)合制劑中很多以牛黃為主藥，或含有牛黃，但是牛黃天然來(lái)源稀少，造成藥源緊缺，價(jià)格高昂，不利于擴(kuò)大臨床使用。體外培育牛黃成分穩(wěn)定可控，藥理作用與牛黃一致，將有助于解決牛黃稀缺這一重大難題。開(kāi)展牛黃及體外培育牛黃的應(yīng)用范圍，使牛黃這一傳統(tǒng)名貴中藥更好地服務(wù)臨床。

參考文獻(xiàn)：

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典.一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：65，162.

[2]苗椿梅，周富榮，張雪梅，李姣.漫談牛黃及其代用品[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥.2013 15（12）： 1106-1108.

[3]孟慶云，體外培育牛黃的研制及臨床[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，10 （12）：799-780.

[4]諸葛隴 ，潘云雪.徐榮芳.牛黃的質(zhì)量控制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22（8）：126-128.

[5]羅珍妹，陳曉玲.高效液相色譜法測(cè)定人工牛黃中膽紅素的含量[J].海峽藥學(xué)，201O，22（6）：48—5O.

[6]彭燦，呂蒙瑩，李耕，田稷馨，田媛，張尊建.牛黃及其代用品膽酸類物質(zhì)分析方法研究進(jìn)展[J]. 中草藥，2013，5（44）：632-636.

[7]汪世元，陳孝平，蔡紅嬌，等.體外培育牛黃誘導(dǎo)人肝癌Hep G2細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，34（6）：754-756

[8]翁深宏，王高華，王曉萍，等.體外培育牛黃合并氟哌啶醇治療精神分裂癥的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（11）：1213-1215

[9]蔡紅嬌，張曉琴，麥根榮，等.含體外培育牛黃的安宮牛黃丸治療流行性乙型腦炎的臨床研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2005，16（3）：217-219

[10]蔡紅嬌，汪世元，劉烈剛，等.體外培育牛黃耐缺氧和清除氧自由基作用研究[J].中藥藥理與臨床，2003，19（6）：20-22