部分微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性影響

李成龍，劉淑貞，周才瓊（西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶400716）

部分微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性影響

李成龍，劉淑貞，周才瓊*
（西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶400716）

維持基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性是生物生存的基礎(chǔ)，微量元素作為人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)成分，其攝入對(duì)于維持染色體和DNA結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定具有重要的作用。本文介紹了鋅、硒、銅、鐵、鉻等微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響，并就微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制作了介紹。

微量元素，基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，影響機(jī)制

生物體基因組隨時(shí)都會(huì)受到外界（如紫外線、輻射、化學(xué)試劑等）和生命內(nèi)部（如營(yíng)養(yǎng)成分的不平衡）帶來的威脅，這些威脅會(huì)導(dǎo)致DNA的損傷，而這正是癌癥、衰老、免疫缺陷以及一些退行性疾病產(chǎn)生的根源。但是長(zhǎng)期以來人們對(duì)于基因突變以及基因穩(wěn)定往往只考慮了外界因素，忽視了機(jī)體內(nèi)部營(yíng)養(yǎng)成分的作用。微量元素作為人體必需營(yíng)養(yǎng)素，在生命過程中通過與蛋白質(zhì)和其他有機(jī)基團(tuán)結(jié)合，形成了酶、激素、維生素等生物大分子，對(duì)人體具有重要的生理生化功能［1-2］。近年來，由于微量元素缺乏或過量而引起疾病甚至癌癥的研究日益增多，微量元素也越來越受到人們的重視。微量元素通過影響各種酶系、自由基水平以及影響DNA結(jié)構(gòu)等對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。

1　幾種微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響

隨分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)的發(fā)展，微量元素對(duì)于基因組穩(wěn)定性的研究越來越清晰，其對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響環(huán)節(jié)包括DNA復(fù)制、DNA修復(fù)和基因表達(dá)等過程，用的靶點(diǎn)包括染色體結(jié)構(gòu)與DNA結(jié)構(gòu)。

1.1鋅

鋅是維持人體健康與基因組穩(wěn)定性的一種重要微量元素，在人體內(nèi)分布廣泛，約2700種酶中含有鋅［3］。鋅在DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、分化與凋亡以及保持DNA或RNA聚合酶活性方面具有重要作用。鋅還是一些重要的抗氧化蛋白和DNA修復(fù)酶的輔助因子，如銅/鋅超氧化物歧化酶、8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）、脫嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶（APE）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）等［4］。

正常情況下，鋅在體內(nèi)保持平衡，若鋅缺乏可能會(huì)引起細(xì)胞的凋亡，這在人血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和小鼠睪丸細(xì)胞中已經(jīng)證實(shí)。鋅缺乏可通過調(diào)節(jié)p53（一種腫瘤抑制基因）蛋白來影響DNA修復(fù)。P53蛋白是一種鋅結(jié)合蛋白，許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號(hào)向p53蛋白發(fā)送。如果這個(gè)細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動(dòng)過程，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在低水平鋅（＜4mol/L）的培養(yǎng)基中，p53表達(dá)水平明顯提高，高水平鋅（＞4mol/L）下，p53則不能很好地與DNA結(jié)合［5］。

鋅對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響部分是通過離子形式實(shí)現(xiàn)的，還有些部分則是由鋅指結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。鋅指結(jié)構(gòu)由多個(gè)半胱氨酸和組氨酸組成，通過鋅離子形成四面體結(jié)構(gòu)，鋅指蛋白對(duì)基因調(diào)控起重要作用。鋅指蛋白通過與靶分子DNA、RNA、DNA-RNA的序列特異性結(jié)合，以及與自身或其他鋅指蛋白的結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)控基因的表達(dá)。不同的鋅指結(jié)構(gòu)及其功能見表1。

PARP是DNA的一種修復(fù)酶，是細(xì)胞凋亡核心成員胱天蛋白酶（caspase）的切割底物，它在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。PARP具有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)F1和F2，在識(shí)別DNA損傷中發(fā)揮作用，在堿基切除修復(fù)中（BER），PARP結(jié)合于DNA單鏈斷裂處，通過其鋅指結(jié)構(gòu)及與其他DNA修復(fù)因子（如DNA連接酶）的協(xié)作完成修復(fù)。通過對(duì)老年人周邊血液?jiǎn)魏思?xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，老年人補(bǔ)充鋅可增強(qiáng)細(xì)胞PARP的活性，有利于維持基因組的穩(wěn)定性和完整性［8］。除了p53和PARP以外，鋅還通過OGG1和APE等參與到DNA修復(fù)過程中。

表1　各種鋅指結(jié)構(gòu)及其功能［6-7］Table 1　Structure and function of various zinc finger［6-7］

鋅還通過影響DNA聚合酶的活性來影響DNA復(fù)制。Michelsen等［9］在加鋅和不加鋅的條件下分別檢測(cè)了大鼠細(xì)胞核中DNA聚合酶的活性，發(fā)現(xiàn)不加鋅組顯著低于正常飼喂大鼠。向大鼠飼料中加0.01～0.02mol/L Zn2+則可使DNA聚合酶活性部分恢復(fù)。鋅還可通過影響組蛋白的代謝來影響染色體的結(jié)構(gòu)，研究表明，缺鋅成人的精細(xì)胞染色質(zhì)中鋅含量降低，從而降低染色質(zhì)的穩(wěn)定性。另外，缺鋅可使孕鼠中期染色體末端發(fā)生缺失、斷片及裂隙，使染色質(zhì)呈相對(duì)濃縮型，表明鋅可穩(wěn)定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，保護(hù)細(xì)胞染色質(zhì)不受其他有害因子的損傷，從而保證基因表達(dá)的順利進(jìn)行。

第一次研究鋅和DNA甲基化的關(guān)系是在1985年，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了鋅缺乏時(shí)對(duì)甲基原子團(tuán)的利用率減少，導(dǎo)致DNA和組蛋白低甲基化［10］。DNA甲基化中鋅的消耗還可使鋅依賴酶（如甲基轉(zhuǎn)移酶）的活性降低，從而造成低甲基化，降低DNA的穩(wěn)定性。

大量的體外實(shí)驗(yàn)表明，培養(yǎng)基中鋅濃度在4～16μmol/L之間時(shí)染色體與DNA的穩(wěn)定性最好，但對(duì)于人體是否具有同樣的效果，仍需充分的實(shí)驗(yàn)研究。鋅的攝入量，還應(yīng)考慮到因個(gè)體基因型的不同所引起的鋅的代謝機(jī)制的差異。

1.2硒

硒在維持細(xì)胞活性和機(jī)體正常生理功能中發(fā)揮重要作用。硒蛋白是硒在機(jī)體內(nèi)存在和發(fā)揮生物功能的主要形式，硒以硒代半胱氨酸的形式至少共價(jià)結(jié)合于25種硒蛋白中［11］，主要包括谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、脫碘酶（ID）、硒磷酸化物合成酶（SPS2）、硫氧還蛋白還原酶（TR）、硒蛋白P、硒蛋白W等。有許多硒蛋白的確切功能至今未闡明，比較明確的幾種硒蛋白如表2所示。

表2　各種硒蛋白及其功能［12-13］Table 2　Various selenoproteins and its function

硒和硒蛋白都具有抗氧化作用，可降低活性氧自由基（ROS）的生化效應(yīng)。多種類型的ROS在機(jī)體內(nèi)形成，可使DNA和其他生物大分子受損。高水平的ROS通過產(chǎn)生各種自由基（如·OH）對(duì)DNA造成損害，從而致使癌癥產(chǎn)生［14］。硒蛋白可清除活性氧，如GSHPx可催化H2O2轉(zhuǎn)化成為水，2GSH+H2O2...GSH-Px→GSSG+H2O。谷胱甘肽過氧化物酶還可間接作用于應(yīng)激反應(yīng)，如磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶（PHGPx）可通過白細(xì)胞介素-1來抑制氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，并減少白三烯與前列腺素的生物合成，抑制COX-2的表達(dá)。

硒對(duì)于DNA或染色體損傷的保護(hù)作用在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均得到證實(shí)。無論是在人類乳腺癌MCF-7乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)基或小鼠纖維細(xì)胞培養(yǎng)基中加入一定量的硒都可保護(hù)細(xì)胞染色體免受紫外線的損害，降低紫外線引起的基因突變［15］，這種保護(hù)作用依賴于BRCA1（BREAST CANCER1），BRCA1是一種重要的抑癌蛋白，它們?cè)诩?xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)和DNA修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，對(duì)于基因組穩(wěn)定至關(guān)重要。

在群體實(shí)驗(yàn)中硒對(duì)于DNA的保護(hù)也是有效的。Clarke等［16］通過對(duì)采集志愿者的白細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞凝膠電泳來研究DNA損傷。此人群中的平均血清硒水平為（97.8±16.6）ng/mL。對(duì)于低于平均值的一半群體來說，進(jìn)一步降低血清硒水平與DNA損傷顯著相關(guān)，這表示這一半群體的硒攝入量只是處于DNA損傷修復(fù)所需量的邊際，因此，在此群體中補(bǔ)充硒有益于DNA的穩(wěn)定。

Arai等［17］通過對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞補(bǔ)充與人血清硒水平相似濃度的硒發(fā)現(xiàn)Aebp2（抑制表觀遺傳調(diào)控因子的復(fù)合物的成分）與Pickle2（和神經(jīng)系統(tǒng)分化有關(guān)）基因的甲基化減少。分別喂以小鼠硒不足、適宜及過量的硒發(fā)現(xiàn)，過量的硒使肝臟基因組DNA甲基化水平顯著降低，而p53基因的甲基化程度顯著增加。

目前的研究已證實(shí)含低水平硒的人群具有較高的患癌癥幾率，給癌癥患者每天補(bǔ)充200μg硒，癌癥總死亡率顯著降低，肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌發(fā)病率也顯著降低。日常攝入適量的硒對(duì)于疾病的預(yù)防及基因組穩(wěn)定性的影響至關(guān)重要，但是硒攝入過量反而會(huì)增加基因不穩(wěn)定性，引發(fā)疾病，目前硒的DRI為成年人50～70μg/d，但是有建議硒的攝入量可增加至100～200μg/d，以預(yù)防癌癥和DNA損傷，硒的安全攝入上限為400μg/d。

1.3銅

銅在體內(nèi)主要以銅藍(lán)蛋白和銅酶的形式存在。銅是一些關(guān)鍵酶的輔助因子，如銅/鋅超氧化物歧化酶和血漿銅藍(lán)蛋白、酪氨酸酶、多巴胺單氧酶，大部分酶催化氧化還原反應(yīng)，銅則在亞銅離子與銅離子之間轉(zhuǎn)換［18］。

一般來說銅于人體無害，銅在人體細(xì)胞和組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)與積累被嚴(yán)格控制，人體時(shí)刻維持著體內(nèi)銅水平的平衡。人體內(nèi)有一套復(fù)雜的轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)銅的系統(tǒng)，其中最主要的是靠腸道的吸收和膽道的排泄來維持機(jī)體內(nèi)銅的平衡。

若將細(xì)胞和組織置于過量銅環(huán)境中可使細(xì)胞膜受損和內(nèi)部酶泄漏，細(xì)胞失去完整性從而使細(xì)胞死亡。銅在肝臟、大腦及其他一些器官的長(zhǎng)期過量積累會(huì)導(dǎo)致肝硬化，腦組織和其他一些內(nèi)部器官的退化，肝臟、神經(jīng)元及內(nèi)分泌功能受損將會(huì)導(dǎo)致死亡，如人類的Wilson病。高銅環(huán)境條件下自由基形成增多，脂質(zhì)雙分子層破壞，蛋白質(zhì)功能改變，基因表達(dá)改變，另外銅過量還可使細(xì)胞程序化死亡。在胸腺細(xì)胞，鼠的卵巢細(xì)胞及其他的一些細(xì)胞系中，高含量銅（500μmol/L）均可以引起細(xì)胞凋亡，長(zhǎng)時(shí)間的很低濃度下（3.2μmol/L 28d），銅也可引起細(xì)胞死亡及魚鰓的壞死［19］。然而銅離子不一定就促進(jìn)細(xì)胞的死亡，例如銅離子（100～300μmol/L）不影響細(xì)胞凋亡的基因的表達(dá)特性，有時(shí)銅的一些螯合物還可阻止由其他因素引起的細(xì)胞凋亡［20］。如最近發(fā)現(xiàn)的Cu（II）會(huì)阻止由于金屬切除及Fe-博萊霉素類似物所引起的細(xì)胞死亡。因此對(duì)于不同細(xì)胞類型及不同環(huán)境條件，銅離子可促進(jìn)也可抑制細(xì)胞的死亡。這些銅的潛在效應(yīng)只有在特殊的環(huán)境中才會(huì)表現(xiàn)，如對(duì)銅具有特異性的外來螯合物進(jìn)入細(xì)胞或組織，又或者是細(xì)胞中銅的過度積累。

很多銅的復(fù)合物具有抑制自由基引發(fā)損害的作用，如銅/鋅超氧化物歧化酶在抗氧化機(jī)制中至關(guān)重要，缺乏此酶的微生物與果蠅更易受到自由基的傷害。血漿銅藍(lán)蛋白是一種含銅糖蛋白，具有抗氧化性。在血清和其他體液中，血漿銅藍(lán)蛋白可清除許多胞外自由基，包括過氧化物、過氧化氫和最具破壞性的羥基自由基。在鼠傷寒沙門氏菌及其他細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，Cu-氟尼酸與水楊酸復(fù)合物可抑制由環(huán)磷酰胺、硝基喹啉及其他一些物質(zhì)所引起的基因突變［21］。在老化皮膚的研究中發(fā)現(xiàn)，銅依賴型抗氧化酶表達(dá)的降低也會(huì)增加基因突變與DNA受損的可能。從這些例子中可以看出，銅似乎對(duì)于抑制DNA損傷顯得更重要。

很少有證據(jù)表明，銅直接參與了DNA的合成與修復(fù)，在脊椎動(dòng)物中銅也未參與調(diào)控基因表達(dá)。這與酵母截然不同，在酵母細(xì)胞中特殊的銅依賴型轉(zhuǎn)錄因子不僅調(diào)控銅轉(zhuǎn)運(yùn)基因的表達(dá)也影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)基因。在酵母中銅促進(jìn)抑制氧化應(yīng)激的酶的表達(dá)（包括SOD和金屬硫蛋白），抑制使銅轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中的酶的表達(dá)。銅的誘導(dǎo)作用被轉(zhuǎn)錄因子Ace和Amt1（存在于兩種不同的酵母中）所介導(dǎo)，在這兩種轉(zhuǎn)錄因子中四個(gè)Cu（I）與蛋白質(zhì)形成硫醇鹽集群［22］。這個(gè)區(qū)域和附近的鋅結(jié)合區(qū)域綁定到基因啟動(dòng)子的一個(gè)DNA序列上。雖然人類對(duì)于很多參與酵母中銅與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白具有同源性，但是沒有發(fā)現(xiàn)與Mac1或Ace1的同源性物質(zhì)。

美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)建議成年人銅攝入量為1～3mg/d，這個(gè)攝入量對(duì)于成年人來說是安全的，不會(huì)引起基因組的不穩(wěn)定，高于3mg的攝入量在短期內(nèi)可能是無害的，大多人都可排出過量的銅以維持體內(nèi)平衡，但是為了確定一個(gè)安全的攝入上限，以及對(duì)于比平常更高的銅攝入量是否引起基因組損害，尤其是在容易積累銅的肝臟和腎臟中，我們還需要更多的研究。

1.4鐵

鐵是人體含量最豐富的微量元素［23］。鐵在體內(nèi)主要以血紅素的形式存在，在氧的轉(zhuǎn)運(yùn)、脫氧核糖核酸的合成、抗氧化及氧化還原反應(yīng)中都起著關(guān)鍵作用。正常情況下，機(jī)體可以進(jìn)行生理調(diào)節(jié)保持體內(nèi)鐵的平衡，但當(dāng)機(jī)體的生理功能發(fā)生障礙時(shí)，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鐵的失衡，產(chǎn)生疾病。對(duì)于孕期婦女而言，鐵缺乏可能會(huì)造成嬰兒早產(chǎn)和低出生體重，對(duì)于幼兒，鐵缺乏可影響髓鞘的形成，導(dǎo)致認(rèn)知障礙［24］。

鐵是過氧化氫酶的輔助因子，鐵的缺乏會(huì)使過氧化氫酶活性降低，引起氧化應(yīng)激。鐵缺乏可降低核苷酸還原酶活性，致使DNA合成和細(xì)胞增殖受阻［25］。在特定的DNA修復(fù)酶中，鐵-硫簇參與DNA損傷的識(shí)別。

鐵的過多積累會(huì)增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管和神經(jīng)也有一定損傷。血色沉著病和鐵過量有關(guān)，由于參與鐵在細(xì)胞內(nèi)外的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)或多個(gè)基因的突變?cè)斐蛇z傳缺陷，從而引發(fā)先天性血色沉著病。該病患者比正常人群多吸收20%的膳食鐵，貯存鐵是正常人群的20倍?；歼z傳性血色素沉著病的肝臟某些基因比正常的肝組織有更多異常的甲基化。

過量的鐵可通過不同的機(jī)制使得機(jī)體患癌（如皮膚癌、胃腸癌、肝癌等），還能增加胰島素抵抗的發(fā)生率，甚至誘發(fā)Ⅱ型糖尿?。?6］?？紤]到鐵過量的危害，鐵鰲合劑被建議作為治療劑。通過放血治療使得鐵減少，也被認(rèn)為是一種降低患癌風(fēng)險(xiǎn)的策略。

鐵主要通過芬頓和哈伯-維斯反應(yīng)來破壞生物分子，致使羥自由基和其他ROS的產(chǎn)生。鐵可以引起寬范圍的DNA損傷，從堿基的修飾到鏈的斷裂和DNA加合物的形成。如在肝細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)生的堿基互變異構(gòu)化，以及老鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中的遺傳改造。鐵過載還可引起線粒體DNA的累積損傷，呼吸鏈的損害及線粒體呼吸功能的紊亂［27］。

目前鐵的膳食推薦攝入量，根據(jù)年齡和性別的不同，從7～18mg不等?？紤]到鐵在氧化代謝、抗氧化防御和DNA修復(fù)與合成方面的重要作用，確定一個(gè)最佳的攝入量可起到降低患癌的風(fēng)險(xiǎn)、維持基因組穩(wěn)定的作用。目前的數(shù)據(jù)顯示，這個(gè)最佳量可能略高于基于預(yù)防貧血而制定的RDA的量，具體量的確定還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

1.5鉻

鉻在自然界中以Cr3+～Cr6+等不同價(jià)態(tài)存在，其中Cr3+是人體必需的微量元素，人體內(nèi)鉻幾乎都以Cr3+存在，在機(jī)體蛋白質(zhì)、脂類和碳水化合物的正常代謝中具有重要作用，缺鉻人群可能會(huì)出現(xiàn)禁食性高血糖、葡萄糖耐量受損，適量補(bǔ)鉻可改善葡萄糖耐量，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，并增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［28］。而Cr6+能使人體血液中某些蛋白質(zhì)沉淀，引起貧血、腎炎、神經(jīng)炎等疾病，長(zhǎng)期與Cr6+接觸會(huì)引起呼吸道炎癥并誘發(fā)肺癌或引起侵入性皮膚損害，嚴(yán)重的Cr6+中毒還會(huì)致人死亡［29］。

Cr3+雖對(duì)機(jī)體正常的生理功能有一定作用，但目前沒有明顯證據(jù)表示Cr3+可保護(hù)基因組的穩(wěn)定，相反可能會(huì)造成基因組的不穩(wěn)定。在非細(xì)胞體系的研究中發(fā)現(xiàn)，Cr3+結(jié)合于DNA，降低了遺傳物質(zhì)的保真性，增加了DNA聚合酶的持續(xù)合成能力，而這可能會(huì)致使DNA突變。一系列的非細(xì)胞體系的研究表明，Cr3+對(duì)于遺傳毒性包括突變具有一定的促進(jìn)作用。雖然Cr3+可能是最終與DNA反應(yīng)的物質(zhì)，但是Cr3+很難通過細(xì)胞膜，因此在培養(yǎng)細(xì)胞中研究Cr3+與基因的作用非常困難［30］。

隨著更多具有生物效應(yīng)的Cr3+化合物的發(fā)展及其在營(yíng)養(yǎng)學(xué)及藥理學(xué)廣泛地應(yīng)用，鉻的生理毒性作用也需要重新討論。通過細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在一定生理劑量下，吡啶甲酸鉻可破壞DNA，引起基因突變和染色體畸變。一項(xiàng)研究有機(jī)鉻化合物的代謝歸宿的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)高水平Cr3+的積累會(huì)致使Cr-DNA加合物的形成，并具有潛在的遺傳毒性。另外，隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)很多Cr3+化合物可在細(xì)胞外液氧化，從而增加細(xì)胞鉻的攝入量和對(duì)DNA的損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，吡啶甲酸鉻對(duì)小鼠具有致癌作用［31］。總之大部分Cr3+的生物利用形式都具有潛在引起ROS的作用，最終引起基因突變及染色體斷裂。

Cr6+作為一種呼吸道致癌物，很早就被人們所認(rèn)識(shí)。鉻誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的機(jī)制一直都在研究中，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為Cr6+通過誘導(dǎo)DNA序列的突變，引發(fā)癌癥，大量哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明了這個(gè)觀點(diǎn)［32］。Cr6+可破壞染色體的穩(wěn)定性，使得染色體產(chǎn)生結(jié)構(gòu)與數(shù)量的異常。在用Cr6+處理的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，染色體的雜合性消失，結(jié)構(gòu)改變。此外，Cr6+還可抑制HMLH 1和HMLH 2兩個(gè)關(guān)鍵錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)，引起DNA修復(fù)功能障礙。

流行病學(xué)、動(dòng)物以及細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)都說明微粒型的鉻酸鹽具有最強(qiáng)的致癌性。微粒型六價(jià)鉻酸鹽引起染色體不穩(wěn)定的機(jī)制已被闡明。微粒一旦溶解，鉻在通道蛋白的幫助下迅速通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。Cr6+進(jìn)入細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)變?yōu)镃r3+，和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)物質(zhì)形成穩(wěn)定的復(fù)合物并在細(xì)胞內(nèi)積累，造成以DNA加合物為主的病變，使得復(fù)制叉停滯，最終雙鏈斷裂，細(xì)胞喪失修復(fù)功能，導(dǎo)致異位和其他的結(jié)構(gòu)的畸變，甚至形成異倍體［33］。

2　微量元素對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

2.1鋅對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

鋅對(duì)于基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響主要是通過作為輔酶因子來實(shí)現(xiàn)的，機(jī)體中很多與基因穩(wěn)定相關(guān)的酶都含有鋅。例如鋅是DNA聚合酶和RNA聚合酶的重要輔基，鋅缺乏的情況下會(huì)對(duì)這兩種酶的功能產(chǎn)生影響。鋅還參與了很多酶的鋅指結(jié)構(gòu)，其中DNA單鏈結(jié)合蛋白就是一種鋅指蛋白［34］。鋅還是一些抗氧化酶的輔酶因子，如谷胱甘肽過氧化物酶，通過抗氧化作用，減少自由基從而達(dá)到維持基因穩(wěn)定的作用。

鋅還可以通過甲基化作用來調(diào)節(jié)基因組的穩(wěn)定性，DNA甲基化表現(xiàn)為在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）作用下，甲基基團(tuán)合成到5’CpG一3’中胞嘧啶的第五位碳原子上［35］。一般而言，DNA甲基化可以增加基因組的穩(wěn)定性，低甲基化則可使基因組穩(wěn)定性降低，鋅缺乏使得DNA和組蛋白甲基化降低，不利于基因組穩(wěn)定［36］。

2.2硒對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

硒對(duì)于基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響，主要是其抗氧化性。硒和硒蛋白通過清除活性氧自由基，可以保護(hù)DNA等生物大分子不受破壞。如谷胱甘肽過氧化物酶，一種硒蛋白，它具有抗氧化作用，可以清除過氧化氫、脂及磷脂自由基，保護(hù)脂蛋白、DNA等生物大分子。

硒對(duì)DNA甲基化也具有一定的影響，研究發(fā)現(xiàn)，硒的利用率可影響DNA的甲基化狀態(tài)，硒處理的結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞DNA甲基化水平顯著高于未經(jīng)硒處理組，并且未經(jīng)硒處理的Caco-2細(xì)胞內(nèi)p53基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化程度低［34］。

2.3銅對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

銅對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響主要以銅藍(lán)蛋白以及銅酶的形式完成。如銅/鋅超氧化物歧化酶，在抗氧化機(jī)制中銅/鋅超氧化物歧化酶至關(guān)重要，可以保護(hù)基因免受自由基的傷害。血漿銅藍(lán)蛋白是一種含銅糖蛋白，具有抗氧化性。在血清和其他體液中，血漿銅藍(lán)蛋白可清除許多胞外自由基，包括過氧化物、過氧化氫和最具破壞性的羥基自由基。

2.4鐵對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

鐵對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響，主要包括鐵的氧化特性，及其在DNA修復(fù)與合成方面的重要作用。鐵是血紅蛋白的重要組成成分，鐵在人體內(nèi)參與氧的運(yùn)輸和貯存，鐵過多或缺乏都會(huì)引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生羥基自由基和其他活性氧自由基，破壞基因的穩(wěn)定性。鐵是很多酶的輔酶因子，如核苷酸還原酶（DNA合成所需的酶），缺鐵致使其DNA合成減少。

2.5鉻對(duì)基因組結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響機(jī)制

鉻雖然是人體必需的微量元素，但是鉻對(duì)于基因組的穩(wěn)定沒有益處。對(duì)于Cr3+而言，它在細(xì)胞內(nèi)可以形成Cr-DNA加合物，使遺傳物質(zhì)喪失保真性。Cr3+還可以引發(fā)活性氧自由基的產(chǎn)生，攻擊DNA分子，破壞基因組穩(wěn)定性。對(duì)于Cr6+，更是我們熟知的致癌物質(zhì)，Cr6+可以直接破壞染色體的結(jié)構(gòu)并抑制錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)。

3　展望

隨著分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究進(jìn)展，基因與營(yíng)養(yǎng)的相互作用越來越受到重視。近年來，關(guān)于微量元素對(duì)于基因組結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的影響的研究越來越多，在打破了只有外源性致癌劑和致突變劑才能夠影響基因組穩(wěn)定性的觀念后，重新認(rèn)識(shí)營(yíng)養(yǎng)素的影響將更加有利于指導(dǎo)人們?nèi)绾魏侠淼厣攀?，如適當(dāng)增加有利于維持基因組穩(wěn)定性的營(yíng)養(yǎng)素的攝入量，通過合理膳食來抑制有害健康的基因表達(dá)。

現(xiàn)今飲食的推薦標(biāo)準(zhǔn)中并沒有考慮到基因組穩(wěn)定性這個(gè)概念，但是DNA和染色體損傷卻是很多疾病發(fā)生的主要原因，基于盡量降低DNA損傷率的RDAs或者DRIs的制定將會(huì)更有益于人體健康。太多或太少的微量元素都是有害的，因此確定適宜的攝入量尤為重要。通過合理的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及依靠靈敏的DNA損傷標(biāo)志物來制定合理的RDAs（營(yíng)養(yǎng)素推薦每日攝入量）或者DRIs（膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量），以有效預(yù)防DNA損傷，維持機(jī)體健康。

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Effect of part of the trace elements on genomic stability

LI Cheng-long，LIU Shu-zhen，ZHOU Cai-qiong*
（Food Science College，Southwest University，Chongqing 400716，China）

Maintaining genomic stability was the foundation of biological survival.As a kind of essential nutrients for human growth and development，trace elements play an important role in the maintenance of chromosome structure and DNA stability.The impacts of zinc，selenium，copper，iron and chromium on genomic stability were reviewed and the influence mechanism of trace elements on genomic stability were introduced in this article.

trace elements；genomic stability；influence mechanism

TS201.1

A

1002-0306（2015）02-0392-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.077

2014－05－12

李成龍（1990-），男，碩士研究生，研究方向：食品化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)。

周才瓊（1964－），女，博士研究生，教授，研究方向：食品營(yíng)養(yǎng)化學(xué)。