液質(zhì)聯(lián)用檢測中成藥和保健食品中非法添加的48種抗生素類成分

張 甦， 胡 青， 孫 健， 馮 睿， 于 泓， 毛秀紅， 季 申

（上海市食品藥品檢驗所，上?！?01203）

液質(zhì)聯(lián)用檢測中成藥和保健食品中非法添加的48種抗生素類成分

張 甦， 胡 青， 孫 健， 馮 睿， 于 泓， 毛秀紅， 季 申*

（上海市食品藥品檢驗所，上海201203）

目的 建立了液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用定性測定48種磺胺類、喹諾酮類，四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和抗真菌類的方法，并用于中成藥和保健食品非法添加的檢測。方法 樣品通過甲醇超聲振蕩提取，其液相色譜分離采用Agilent Eclipse Plus C18柱，流動相A為0.2%甲酸，流動相B為甲醇，梯度洗脫；使用Ion-trap LC/MS分析模式，電噴霧離子源、正離子模式檢測。通過與標準譜庫中保留時間和多級質(zhì)譜圖的數(shù)據(jù)進行比對，定性確定樣品中添加的抗生素種類。結(jié)果 10批中成藥中有1批檢出氧氟沙星，25批保健食品中有7批檢出磺胺甲噁唑。結(jié)論 本方法解決了5對同分異構(gòu)體的分離和質(zhì)譜鑒定問題，并實現(xiàn)同一液質(zhì)系統(tǒng)內(nèi)分析多種結(jié)構(gòu)類型的化合物，特別適合中成藥和保健食品中違禁抗生素類化學(xué)藥品的測定。

液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用；抗生素；中成藥；保健食品；非法添加

中成藥、保健食品中非法添加檢測工作是有效監(jiān)管嚴厲打擊不法行為的主要方面之一。在十余年的研究和監(jiān)管工作中，有關(guān)研究方法已為有效保證安全性問題作出了技術(shù)支撐。但由于中成藥和保健食品基質(zhì)復(fù)雜，添加化合物的手段和類型層出不窮，需要不斷更新技術(shù)儲備，應(yīng)對監(jiān)管需求。本課題組在十年的研究和監(jiān)管積累中，建立了植物等基質(zhì)中30余類化學(xué)藥物的檢測方法，近來又發(fā)現(xiàn)1類添加化合物的新趨勢，即在消炎止痛功效的中成藥和保健食品中添加抗生素類化合物的情況。該類成分的非法添加會使人們在不知情的情況下服用、濫用抗生素，可導(dǎo)致身體產(chǎn)生耐藥性，引起菌群失調(diào)。

目前關(guān)于中成藥和保健食品中非法添加抗生素類化合物的檢測方法研究較少，多集中在單類成分喹諾酮類的薄層鑒別或液相鑒別研究［1-3］。食品和化妝品領(lǐng)域關(guān)于抗生素類的檢測方法多見于磺胺類［4］和喹諾酮類［5］，未見同時測定多類型抗生素的質(zhì)譜方法。

為應(yīng)對抗生素類成分非法添加的監(jiān)管要求，本實驗參考國內(nèi)外相關(guān)檢測方法［4-5，6-8］，首次整合了6大類常用抗生素如磺胺類、喹諾酮類，四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和抗真菌類等，使用液相離子阱質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)［9］，建立了單針分析48種抗生素的檢測方法。該方法克服了各類抗生素結(jié)構(gòu)差異大、液相質(zhì)譜條件難統(tǒng)一的問題，解決了5對同分異構(gòu)體的分離和質(zhì)譜鑒定難題，分析了相同類型化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律，為該類成分未知物鑒定提供理論依據(jù)。通過對30余批中成藥和保健食品的檢測，證明本研究建立的方法可有效應(yīng)用于抗生素類化合物的非法添加快速檢測。

1　實驗部分

1.1儀器、試劑與材料 Agilent6330 Ion-trap LC/ MS，配有四元泵、脫氣機、自動進樣器、柱溫箱、二極管陣列檢測器及離子阱質(zhì)譜儀。B5500S-M7超聲儀（必能信公司）；260 CS25振蕩儀（IKA公司）；MIKRO 200離心機（德國Hettich公司）；流動相用甲醇和甲酸均為色譜純（美國MERCK公司），供試品溶液制備用甲醇為分析純（國藥集團化學(xué)試劑有限公司），實驗用水為Milli-Q純水系統(tǒng)（Millipore公司）制備。

48種抗生素藥品對照品分別由中國食品藥品檢定研究院、德國Dr.Ehrenstorfer公司和美國USP提供，有關(guān)信息見表1，供試品均為市場上購得。

1.2色譜條件 Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱（2.1 mm×150 mm，5μm）；流動相A為0.2%甲酸，B為甲醇，梯度洗脫（0～2 min，5%～10% B；2～30 min，10%～30%B；30～40 min，30%～50%B；40～50 min，50%～95%B；50～55 min，95%～5%B；在5%B下平衡10 min，等待下次進樣）［10-11］。體積流量0.3 mL/min；柱溫30℃，進樣體積2μL。

1.3質(zhì)譜條件 電噴霧電離正離子模式（ESI+）；霧化氣壓力為30 psi（1 psi=6.895 kPa），干燥氣體積流量為8 L/min，干燥氣溫度為350℃，全掃描模式，轟擊電壓為1.0/1.5 V，掃描范圍為m/z 60～550。

1.4對照品溶液的制備 精密稱取各種對照品適量，加甲醇制成每1 mL含50μg的混合溶液，即得。

1.5供試品溶液的制備

1.5.1片劑及丸劑 取樣品適量，研細，稱取0.5 g，置離心管中，加入甲醇10 mL，震蕩10min后，超聲（功率250 W，頻率33 kHz）處理20 min，搖勻，離心，取上清液，即得。

1.5.2硬膠囊 取樣品囊殼及內(nèi)容物適量，稱取0.5 g，自“置離心管中”起，如片劑供試品溶液制備。

1.5.3口服液 量取樣品1 mL，置離心管中，加入甲醇9 mL，震蕩10 min后，離心，取上清液，即得。

1.6各化合物譜庫信息 取對照品溶液，以不同比例稀釋后測定，以S/N=3計算最低檢出限。各化合物的保留時間、主要碎片信息及最低檢出限見表2。

2　結(jié)果與討論

2.1樣品的選擇和前處理的優(yōu)化

2.1.1樣品的選擇 抗生素類化合物常會不法添加于有消炎止痛功效的中成藥和保健食品中，考慮到中成藥和保健食品的劑型和基質(zhì)的復(fù)雜性，研究中根據(jù)功效選擇了相關(guān)樣品，囊括了片劑、丸劑、膠囊和口服液等劑型，以10批中成藥和25批保健食品作為研究對象。

2.1.2提取方法的優(yōu)化 中成藥及保健食品不同于西藥成分單一，均為多藥味、多成分的混合物，成分和基質(zhì)復(fù)雜?；瘜W(xué)物質(zhì)的添加，增加了提取和基質(zhì)干擾排除的難度。研究中選用了對分析物溶解均良好的甲醇作為提取溶劑［12］，同時考察了振蕩和超聲2種提取方法，發(fā)現(xiàn)振蕩有利于樣品粉末與溶劑充分接觸，超聲對于化合物的提取效率更高，兩者結(jié)合可以快速、完全地將目標化合物提取出來。在化合物提取完全的基礎(chǔ)上，使用離子阱質(zhì)譜分析，有效排除基質(zhì)干擾，完成對目標物的針對性分析。

表2　標準譜庫信息Tab.2 Standard reference library

2.2分析方法的選擇

2.2.1流動相的選擇克服了各類抗生素結(jié)構(gòu)差異大、液相質(zhì)譜條件難統(tǒng)一的問題 需要在單針完成結(jié)構(gòu)迥異的6大類抗生素的分離和分析，應(yīng)同時兼顧色譜分離和質(zhì)譜響應(yīng)兩方面的問題。參考文獻方法，先使用了乙腈與0.5%甲酸作為流動相，梯度洗脫［6-7，13］，結(jié)果喹諾酮類化合物出峰較少，說明乙腈不適合該類物質(zhì)的洗脫分離，故將有機相更換為甲醇，滿足了所有化合物的分離要求。另考察大部分化合物在0.2%甲酸中質(zhì)譜響應(yīng)較好，且不影響分離效果，所以降低了甲酸的濃度。結(jié)果前述流動相條件可在較短時間內(nèi)分析48種化合物，其中包括5對同分異構(gòu)體，達到了良好的分離效果。

2.2.2離子阱定性質(zhì)譜在非法添加方面的優(yōu)勢離子阱質(zhì)譜是最早應(yīng)用于非法添加，且使用時間最長的質(zhì)譜儀器之一。其特點在于對已知物的快速定性和對未知物的結(jié)構(gòu)推測方面。不同于需要經(jīng)過離子選擇的多重四極桿質(zhì)譜，它的化合物質(zhì)譜信息不經(jīng)過篩選，完全進入質(zhì)譜阱內(nèi)分析，保留一級和多級掃描的完整譜圖，通過與標準譜庫比對，達到已知物準確定性的同時，對可疑未知化合物信息也可檢索推斷。還可以運用軟件優(yōu)先離子選擇功能，準確挑選目標離子擊碎，既排除了復(fù)雜基質(zhì)的干擾，對可疑物也不會發(fā)生漏篩情況。這些特點正好解決了非法添加樣品多樣性，添加品種的復(fù)雜性和未知性的問題，兩者具有良好的契合點。所以最終選擇離子阱作為抗生素類化合物非法添加定性的質(zhì)譜分析手段。

2.2.3特殊化合物難題的解決 加替沙星和磺胺喹沙啉在水中的溶解度較差，需要分別加入適量鹽酸和氫氧化鈉幫助溶解，制成溶液的穩(wěn)定性較差，需要在一周內(nèi)使用。氯霉素和金霉素的靈敏度較差，絕對檢出限較其他成分高出近1 000倍。經(jīng)過摸索，氯霉素在負離子模式下靈敏度有顯著提升，高出正離子檢出限200倍，而金霉素在正負離子模式下靈敏度沒有明顯差異。所以如要保證48種抗生素全部達到良好檢測效果，可以采取正負離子同時檢測方式，但本實驗為兼顧大部分化合物僅采用正離子模式檢測。

2.2.4解決了5對同分異構(gòu)體的分離和質(zhì)譜鑒定難題 48種抗生素中共存在5對同分異構(gòu)體，且相互均為同類型化合物，給分離和定性造成了一定難度。如多西環(huán)素和四環(huán)素（m/z 445），磺胺脒和磺胺醋酰（m/z 215），磺胺甲氧嗪、磺胺對甲氧嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶（m/z 281），磺胺噁唑和磺胺異噁唑（m/z 268），磺胺多辛和磺胺地索辛（m/z311）。通過前述流動相的摸索，實現(xiàn)同分異構(gòu)體的完全分離，另外二級質(zhì)譜碎片離子的差異可以完全區(qū)分此類化合物，見圖1。所以，使用液相離子阱質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)同時從色譜和質(zhì)譜兩方面解決了同分異構(gòu)體的難題，具有其他質(zhì)譜難以比擬的優(yōu)勢。

2.2.5相同類型化合物質(zhì)譜裂解規(guī)律的分析 由于化合物數(shù)量和種類較多，極性和特點相差較大，本實驗針對不同類型化合物設(shè)定了特定區(qū)間，第一個區(qū)間為0～32.5 min，以磺胺和喹諾酮類化合物居多，將碰撞能量設(shè)為1.0 V即可保證此區(qū)間化合物得到穩(wěn)定的二級碎片圖；第二個區(qū)間為32.5 min～47 min，大環(huán)內(nèi)酯類化合物集中出峰，此類化合物碎裂需要更大能量，故設(shè)定為1.5 V。區(qū)間設(shè)定條件綜合考慮區(qū)間內(nèi)大部分化合物的共性特征，未對每個化合物單獨設(shè)定條件，避免因保留時間漂移條件改變造成質(zhì)譜信號不穩(wěn)定。

從化合物的碎片信息可以初步推斷化合物類型［8］，以磺胺類［14］和喹諾酮類［15-17］抗生素為例，分析質(zhì)譜裂解規(guī)律?；前奉愖与x子具有明顯的特征碎片，較多出現(xiàn)的碎片為m/z 156和108，其中磺胺嘧啶的裂解規(guī)律見圖2。根據(jù)此規(guī)律可見對磺酸苯胺為磺胺類化合物基本結(jié)構(gòu)，故二級質(zhì)譜中多出現(xiàn)此碎片。喹諾酮類抗生素裂解規(guī)律以諾氟沙星為例，分別脫去-CO2（m/z 44）、-HF（m/z 20）和烯胺基（m/z 43），得到有規(guī)律的二級譜圖，見圖3。其余喹諾酮類也具有類似裂解規(guī)律，除前述裂解途徑外，還有如下規(guī)律：-H2O（m/z 18）、-H2O&-HF（m/z38）、-H2CO2（m/z46）。這些相同的裂解規(guī)律可以有效鑒別同類化合物，同時若在樣品中檢出未加入譜庫的同類化合物，可從二級質(zhì)譜推斷化合物類型，輔助其他檢索工具，推測甚至確定化合物結(jié)構(gòu)。

由此可見，離子阱質(zhì)譜滿足非法添加的檢測需求，并在未知物和已知物的定性方面具有其他質(zhì)譜難以比擬的優(yōu)勢。

2.3樣品測定 采用上述液相質(zhì)譜條件分別對10批中藥和25批保健食品進行了測定，結(jié)果10批中成藥中有1批檢出氧氟沙星，25批保健食品中有7批檢出磺胺甲噁唑，詳見表3。其中保健食品的檢出率較高，達到28%。這些保健食品宣稱的功能為緩解風(fēng)濕痛，同時均含有大量解熱鎮(zhèn)痛類化合物，磺胺類藥物添加其中作為抗菌消炎用。這種添加宣稱功能以外化合物的手段隱蔽性較強，危害性較大［18］。針對此種情況，我們已擴大該類樣品的檢測范圍，實現(xiàn)對抗生素類化合物非法添加的有效監(jiān)管。

圖1　同分異構(gòu)體的二級質(zhì)譜圖Fig.1 MS2mass spectrum of isomers

圖2　磺胺嘧啶的二級質(zhì)譜圖和裂解規(guī)律Fig.2 M S2m ass spectrum and fragmentation regu larities of Sulfadiazine

圖3　諾氟沙星的二級質(zhì)譜圖和裂解規(guī)律Fig.3 MS2mass spectrum and fragmentation regularities of Norfloxacin

表3　樣品測定信息Tab.3 Results of sample determ ination

3　結(jié)論

本實驗建立了Ion-trap LC/MS檢測中成藥和保健食品中的48種非法添加抗生素的方法，并已成功運用在中藥及保健食品的打假行動中。該方法針對性強、準確性高、操作簡單，具備豐富的化合物譜庫檢測能力；實現(xiàn)同一液質(zhì)系統(tǒng)內(nèi)分析多種結(jié)構(gòu)類型的化合物；解決了5對同分異構(gòu)體的分離和質(zhì)譜鑒定問題；解析了相同類型化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律，為未知物鑒定提供依據(jù)。從實際樣品的檢測結(jié)果來看，抗生素類中藥及保健食品的非法添加情況并不樂觀，本方法的實際運用正好滿足該類成分非法添加的確證需求，為監(jiān)管中成藥和保健食品中非法添加藥物提供強有力的技術(shù)支持，為控制產(chǎn)品質(zhì)量、打擊保健食品行業(yè)非法添加行為提供有效依據(jù)。

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Simultaneous determ ination of 48 antibiotics in Chinese patent medicines and health foods by LC-ITMS

ZHANG Su， HU Qing， SUN Jian， FENG Rui， YU Hong， MAO Xiu-hong， JIShen*
（Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai201203，China）

AIM To use Ion-trap LC/MS to qualitatively analyze forty-eight antibiotics including sulfanilamides，quinolones，tetracyclines，chloram phenicols，macrolides and antifungal agents.Themethod has been applied to the illegal acts in traditional Chinese patentmedicines and health foods.METHODS The test solutions of sampleswere prepared by combining ultrasonic extraction and disintegration.Separation was performed on an Agilent Eclipse Plus C18column with the binarymobile phase consisting of0.2%formic acid（solvent A）and methanol（solvent B）in a gradient elutionmode，Ion-trap LC/MSanalytic pattern and the electrospray ionization source in positive ion mode.Comparing with retention time and spectrums of

in library set up，the target compounds in sample were screened and identified.RESULTS Ofloxacin was found in one out of ten samples and sulfamethoxazole was found in seven samples out of twenty-five batches of health foods.CONCLUSION The method has solved the problem of separation of five pairs of isomers and qualitative analysis by MS.Several structure kinds of compounds can be analyzed in one system.It is quite suitable for confirmation of illegally added antibiotics drugs in medicines and health foods.

Ion-trap LC/MS；antibiotics；traditional Chinesemedicines；health foods；illegally added

編號化合物英文名分子式準確分172.030 4 2磺胺脒（磺胺胍）Sulfaguanidine C7H10N4O2S 214.052 2 3美滿霉素（米諾環(huán)素）Minocycline C23H27N3O7457.184 2 4磺胺醋酰Sulfacetamide C8H10N2O3S 214.040 9 5甲硝唑Metronidazole C6H9N3O3171.064 2 6磺胺嘧啶Sulfadiazine C10H10N4O2S 250.052 2 7磺胺噻唑Sulfathiazole C9H9N3O2S2255.013 3 8磺胺吡啶Sulfapyridine C11H11N3O2S 249.056 9 9磺胺甲嘧啶Sulfamerazine C11H12N4O2S 264.067 8 10林可霉素Lincomycin C18H34N2O6S 406.212 8 11吡哌酸Pipemidic acid C14H17N5O3303.132 8 12磺胺對甲氧嘧啶Sulfameter C11H12N4O3S 280.062 7 13磺胺噁唑Sulfamoxole C11H13N3O3S 267.067 4 14磺胺甲二唑Sulfamethizole C9H10N4O2S2270.024 2 15磺胺二甲嘧啶Sulfamethazine C12H14N4O2S 278.083 4 16馬波沙星Marbofloxacin C17H19FN4O4362.138 6 17氟羅沙星Fleroxacin C17H18F3N3O3369.129 6 18磺胺甲氧嗪Sulfamethoxypyridazine C11H12N4O3S 280.062 7 19四環(huán)素Tetracycline C22H24N2O8444.152 6 20氧氟沙星Ofloxacin C18H20FN3O4361.143 3 21土霉素Trramycin C22H24N2O9460.147 5 22培氟沙星Pefloxacin C17H20FN3O3333.148 4 23依諾沙星Enoxacin C15H17FN4O3320.128 1 24磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole C10H11N3O3S 253.051 8 25諾氟沙星Norfloxacin C16H18FN3O3319.132 8 26加替沙星Gatifloxacin C19H22FN3O4375.158 9 27磺胺間甲氧嘧啶Sulfamonomethoxine C11H12N4O3S 280.062 7 28環(huán)丙沙星Ciprofloxacin C17H18FN3O3331.132 8 29磺胺多辛Sulfadoxine C12H14N4O4S 310.073 2 30磺胺異噁唑Sulfafurazole C11H13N3O3S 267.067 4 31恩諾沙星Enrofloxacin C19H22FN3O3359.164 32洛美沙星Lomefloxacin C17H19F2N3O3351.139 33丹諾沙星Danofloxacin C19H20FN3O3357.148 4 34磺胺苯酰Sulfabenzamide C13H12N2O3S 276.056 5 35奧比沙星Orbifloxacin C19H20F3N3O3395.145 2 36氯霉素Chloramphenicol C11H12Cl2N2O5322.072 1 37雙氟沙星Difloxacin C21H19F2N3O3399.139 38沙拉沙星Sarafloxacin C20H17F2N3O3385.123 4 39金霉素Chlorotetracycline C22H23ClN2O8478.143 7 40磺胺苯吡唑Sulfaphenazole C15H14N4O2S 314.083 4 41西諾沙星Cinoxacin C12H10N2O5262.058 7 42司帕沙星Sparfloxacin C19H22F2N4O3392.165 5 43磺胺地索辛SulfadimethoxypyrimidineC12H14N4O4S 310.073 2 44磺胺喹沙啉Sulfaquinoxaline C14H12N4O2S 300.067 8 45多西環(huán)素（強力霉素）Doxycycline C22H24N2O8444.152 6 46克林霉素Clindamycin C18H33ClN2O5S424.209 47磺胺硝苯（硝苯醋磺胺）Sulfanitran C14H13N3O5S 335.057 2 48灰黃霉素Griseofulvin C17H17ClO6子質(zhì)量1磺胺Sulfanilamide C6H8N2O2S 352.100 9

R927.2

A

1001-1528（2015）03-0542-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.03.018

2014-05-30

國家自然科學(xué)基金（91017013）

張 甦（1980—），女，碩士，主管藥師，從事中藥質(zhì)量研究和非法添加檢測技術(shù)研究開發(fā)。Tel：（021）38839900-26128，E-mail：zhangsu09y@163.com

季 申（1963—），女，博士，主任藥師，從事中藥及保健食品質(zhì)量控制和安全性檢測研究。Tel：（021）50798195，E-mail：jishen2013@163.com