前列地爾對(duì)急性胰腺炎患者胰腺微循環(huán)障礙的影響

趙振中 趙春燕 華益波 汪鐵軍 鄭元秀

浙江省杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)二科，杭州 311121

【提要】 將76例AP患者隨機(jī)分成前列地爾組(41例)和對(duì)照組(35例)，對(duì)照組予AP常規(guī)治療，前列地爾組在此基礎(chǔ)上予前列地爾注射液10 μg靜脈滴注，每日1次，共7 d。治療前兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后7 d兩組患者血清P物質(zhì)(SP)、內(nèi)皮素(ET)水平及改良CT嚴(yán)重指數(shù)(MCTSI)評(píng)分均明顯下降，胰腺微循環(huán)指標(biāo)明顯改善，且前列地爾組指標(biāo)的下降和微循環(huán)改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示前列地爾可減少炎癥遞質(zhì)釋放，改善胰腺的微循環(huán)，減輕AP患者病情。

近年來越來越多的研究[1-3]表明，胰腺微循環(huán)障礙在急性胰腺炎(AP)尤其是重癥AP(SAP)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。胰腺微血管功能障礙的程度直接決定了AP的病情嚴(yán)重程度，而改善胰腺微循環(huán)狀態(tài)可明顯減輕AP的病情和改善預(yù)后[4]。前列地爾作為一種強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，已被證實(shí)可通過多種途徑發(fā)揮對(duì)AP的保護(hù)作用[5-6]，但其對(duì)胰腺微循環(huán)障礙的影響鮮有報(bào)道。本研究觀察前列地爾對(duì)AP患者胰腺微循環(huán)障礙的影響，以期為AP的防治探索新的途徑和思路。

一、資料與方法

1．研究對(duì)象及分組：選擇2016年8月至2018年2月間浙江省杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的76例AP患者，其中男性42例，女性34例，年齡18～70歲，平均(47±6)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院且未接受過抗炎、抑制胰酶分泌等AP基礎(chǔ)治療；(3)既往無糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、慢性胰腺炎及腫瘤患者；(4)既往無胰腺手術(shù)病史、無影響胰腺正常血供的心臟、肝臟、大血管疾患。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能障礙者；(2)活動(dòng)性消化道出血者；(3)繼發(fā)性胰腺炎患者；(4)其他病因所致臟器功能衰竭者；(5)正在接受放化療的腫瘤患者；(6)妊娠期或哺乳期患者；(7)對(duì)碘造影劑過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

按隨機(jī)數(shù)字表法將AP患者分為前列地爾組和對(duì)照組。對(duì)照組患者予AP常規(guī)治療, 包括禁食、靜脈補(bǔ)液、抗感染、胃腸減壓、抑制胰酶分泌等綜合治療，療程為7 d。前列地爾組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液10 μg(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，商品名：凱時(shí)，10 μg/支，產(chǎn)品批號(hào)070200)，靜脈滴注，每日1次，療程為7 d。同期選擇30名本院門診體檢健康者作為健康組。

2．血清P物質(zhì)( substance P,SP)及內(nèi)皮素( endothelin,ET)檢測(cè)：所有患者于入院當(dāng)日及治療結(jié)束后第2日清晨抽取外周靜脈血10 ml(健康組于入組當(dāng)日清晨抽取)，常規(guī)離心取血清，置-70℃冰箱保存。采用ELISA法檢測(cè)血清SP、ET水平。人SP ELISA試劑盒由南京金益柏生物科技有限公司提供(產(chǎn)品批號(hào)JEB-11786 )，人ET ELISA試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供(產(chǎn)品批號(hào)YM-PD9950)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

3．改良CT嚴(yán)重指數(shù)(modified CT severity index, MCTSI)評(píng)分及胰腺微循環(huán)指標(biāo)：所有患者入院當(dāng)日及治療結(jié)束后第2天采用德國(guó)西門子Siemens somatom Sensation 16排螺旋CT進(jìn)行胰腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，健康組于入組當(dāng)日清晨完成。腹部常規(guī)CT平掃參數(shù)：層間距5 mm，層厚5 mm，螺距為1。應(yīng)用碘海醇注射液(由上海安盛藥業(yè)有限公司提供，商品名：歐乃派克，30 g/100ml，生產(chǎn)批號(hào)10199365)以5～7 ml/s的速度高壓團(tuán)注后行增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：管電壓100 kV，管電流120 mA，層厚2.4 mm，層間距0.5 mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s，掃描范圍180 mm。延遲5 s開始掃描，每秒掃描1次。圖像通過西門子Siemens somatom Sensation 16排螺旋CT工作站處理，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科副主任及以上醫(yī)師獨(dú)立盲法閱片，選擇胰腺顯示清晰且完整的層面，運(yùn)用工作站自帶軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，最終數(shù)據(jù)取2名閱片醫(yī)師數(shù)據(jù)的均值。

MCTSI評(píng)分參照2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的AP標(biāo)準(zhǔn)[7]。胰腺微循環(huán)指標(biāo)主要包括胰腺血流量(blood flow，BF)，即單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)一定量胰腺組織、血管結(jié)構(gòu)的血流量(ml·100 ml-1·min-1)；胰腺血容量(blood volume，BV)，即存在于一定量胰腺組織、血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的血容量(ml/L)；灌注峰值時(shí)間( time to peak, TTP )，即胰腺組織血流灌注峰值時(shí)間(0.1 s)。

二、結(jié)果

1．一般情況：76例AP患者中輕癥急性胰腺炎(MAP)39例，中度重癥急性胰腺炎(MSAP)26例，SAP 11例；病因：膽源性36例，酒精性21例，高脂血癥性9例，特發(fā)性7例，藥物性1例，ERCP術(shù)后AP 2例。前列地爾組41例，其中男性23例，女性18例，平均年齡(49±6)歲；MAP 21例，MSAP 14例，SAP 6例。對(duì)照組35例，其中男性19例，女性16例，平均年齡(46±5)歲；MAP 18例，MSAP 12例，SAP 5例。健康組30例，其中男性17例，女性13例，平均(49±7)歲，均無急性及慢性胰腺炎病史。3組受試者的年齡、性別構(gòu)成比及兩組AP患者的病情程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

因前列地爾組中1例在治療過程中出現(xiàn)凝血功能障礙退出研究，1例病情加重轉(zhuǎn)入ICU，1例未完成全程治療自動(dòng)出院；對(duì)照組中1例轉(zhuǎn)院治療，1例未完成全程治療自動(dòng)出院，最終共有71例患者完成了本研究。

2．健康組與兩組AP患者治療前后血清SP、ET水平及MCTSI比較：治療前兩AP組患者血清SP、ET水平及MCTSI評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但均顯著高于健康組(P值均<0.01)。治療后兩AP組患者血清SP、ET水平及MCTSI評(píng)分均較其治療前顯著下降，且前列地爾組較對(duì)照組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

組別 例數(shù)時(shí)間SP(ng/L)ET(ng/L)MCTSI(分)對(duì)照組 35治療前19.13±2.09a5.08±0.95a7.21±0.7233治療后12.56±1.75b4.14±0.71b5.89±0.13b前列地爾組41治療前18.44±2.17a5.39±0.84a7.11±0.3538治療后8.23±1.11ce3.18±0.42cd3.78±0.43cd健康組 30入組時(shí)4.95±0.872.06±0.25

注：與健康組比較，aP<0.01；與同組治療前比較，bP<0.05,cP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，dP<0.05，eP<0.01

3．健康組與兩組AP患者治療前后胰腺微循環(huán)指標(biāo)比較：治療前兩AP組患者胰腺BF、BV及TTP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但胰腺BF、BV均較健康組顯著下降，TTP顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩AP組患者胰腺BF、BV均較其治療前顯著升高，且前列地爾組較對(duì)照組顯著升高；TTP較其治療前顯著降低，前列地爾組也較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

4．各指標(biāo)的相關(guān)性分析：血清SP、ET水平與MCTSI、TTP均呈明顯正相關(guān)(r值分別為0.628、0.787，0.679、0.725，P值均<0.01)，與BF、BV呈明顯負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.776、-0.828，-0.864、-0.652，P值均<0.01)。

討論胰腺微循環(huán)指的是以胰腺小葉為形態(tài)和功能的基本單位，小葉間動(dòng)脈、靜脈及其之間的毛細(xì)血管網(wǎng)形成的供血系統(tǒng)。因相鄰小葉間動(dòng)脈及其分支間并無吻合，為終末動(dòng)脈，故小葉間動(dòng)脈出現(xiàn)栓塞、痙攣或毛細(xì)血管通透性改變等微循環(huán)障礙則可造成小葉所支配的區(qū)域缺血壞死，進(jìn)而影響整個(gè)胰腺血供。近年來，越來越多的研究[1-3]表明，胰腺微循環(huán)障礙既可能是AP的始動(dòng)因子，又可能是AP損傷持續(xù)加劇的重要因素。AP早期即可出現(xiàn)小葉內(nèi)動(dòng)脈括約肌的損傷及痙攣，是誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙的重要環(huán)節(jié)[2]，且存在于AP發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程。因此胰腺微循環(huán)障礙是AP的早期事件，早期干預(yù)胰腺微循環(huán)可能有助于AP的臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。

組別 例數(shù)時(shí)間BF(ml·100 ml-1·min-1)BV(ml/L)TTP(0.1 s)對(duì)照組 35治療前96.13±9.82a 129.40±20.05a186.21±13.17a33治療后112.33±11.15b152.01±12.38b156.29±17.00b前列地爾組41治療前99.62±10.08a121.24±15.45a180.30±22.52a38治療后128.47±17.66bd177.36±25.88cd121.68±9.46ce健康組 30入組時(shí)141.25±23.16193.11±30.09113.79±18.77

注：與健康組比較，aP<0.01；與同組治療前比較，bP<0.05,cP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，dP<0.05，eP<0.01

目前關(guān)于AP胰腺微循環(huán)的研究多集中于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[8-9]，臨床上仍缺乏觀察胰腺微循環(huán)的理想方法。多層螺旋CT灌注檢查是功能學(xué)影像與傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)影像相結(jié)合的無創(chuàng)方法，在靜脈團(tuán)注造影劑之后對(duì)選定的層面進(jìn)行同層面動(dòng)態(tài)掃描以獲得此層面內(nèi)每一像素的時(shí)間-密度曲線，并可根據(jù)該曲線計(jì)算出各種灌注參數(shù)(如BF、BV及TTP等)，以此來了解組織器官的灌注特點(diǎn)。胰腺螺旋CT灌注成像技術(shù)能全面觀察胰腺局部組織的血液灌注情況及毛細(xì)血管通透情況[10]。AP發(fā)生發(fā)展過程中炎癥遞質(zhì)與胰腺微循環(huán)障礙關(guān)系密切。ET作為一種炎癥遞質(zhì)，可通過使胰腺微血管持續(xù)痙攣、減少胰腺血液灌注、增加毛細(xì)血管通透性、產(chǎn)生微血栓等參與微循環(huán)障礙形成。而SP在胰腺微循環(huán)障礙中發(fā)揮著始動(dòng)作用，可通過增加胰腺血管通透性加重胰腺微循環(huán)障礙[1]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩AP組患者胰腺BF、BV均顯著下降，TTP及血清SP、ET水平均顯著升高，提示AP患者存在明顯的胰腺微循環(huán)障礙。

前列地爾注射液的主要成分為前列腺素E(PGEl)，它是一種強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張劑，通過活化平滑肌及血小板膜內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平大量增加，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的擴(kuò)張外周血管及抗血小板聚集作用，通過減輕早期炎癥反應(yīng)及護(hù)肝等多種機(jī)制改善AP的臨床癥狀及預(yù)后[5-6]。本研究結(jié)果顯示，采用常規(guī)劑量的前列地爾注射液治療7 d后AP患者胰腺BF、BV均較對(duì)照組明顯升高，而胰腺TTP、MCTSI及血清SP、ET水平則較對(duì)照組明顯下降，且血清SP、ET水平均與MCTSI、TTP呈明顯正相關(guān)，與BF、BV呈明顯負(fù)相關(guān)，提示前列地爾注射液可能抑制血小板血栓素A2合成，抗血小板聚集，降低血液黏滯度，增加胰腺血流[11]，從而改善AP患者CT評(píng)分。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突