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    星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化四物湯中揮發(fā)油包合工藝

    2015-10-09 05:11:50楊歡何瑤劉婷婷傅超美周莉江
    中藥與臨床 2015年3期
    關(guān)鍵詞:藁本星點(diǎn)包合物

    楊歡,何瑤,劉婷婷,傅超美,周莉江

    實(shí)驗(yàn)室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,四川 成都 611137

    《四物湯》出自于唐朝藺道人所著《仙授理傷續(xù)斷秘方》。全方由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎組成,具有補(bǔ)血和血的功效,主治營(yíng)血虛滯癥[1]。本方是補(bǔ)血常用方,也是調(diào)經(jīng)的基本方。因其常用于婦科疾病,故稱譽(yù)為“婦科圣方”。目前國(guó)內(nèi)已有四物合劑、四物片、四物膠囊、四物顆粒作為中成藥品種上市銷售。在四物湯系列制劑中:四物合劑、四物片、四物膠囊、四物顆粒制法項(xiàng)下均規(guī)定,當(dāng)歸、川芎須先經(jīng)水蒸氣蒸餾以充分獲取所含有的揮發(fā)性成分。同時(shí),藥理研究表明,四物湯中揮發(fā)油具有抗炎、鎮(zhèn)痛、雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌等作用[2~3],為四物湯中的重要活性成分[4]。四物湯中揮發(fā)油主要成分為藁本內(nèi)酯,但藁本內(nèi)酯性質(zhì)極不穩(wěn)定[5~6]。近年來,β-環(huán)糊精包合技術(shù)廣泛用于固體制劑中揮發(fā)油的包合,可增強(qiáng)揮發(fā)油對(duì)光熱的穩(wěn)定性,具有矯臭矯味,提高生物利用度,使液體藥物固體化[7]等優(yōu)點(diǎn)。本文先采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)揮發(fā)油提取工藝進(jìn)行篩選,再利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化揮發(fā)油包合工藝,從而較好提取四物湯中的揮發(fā)油,并有效提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性。

    1 材料與儀器

    1.1 藥材與試劑

    熟地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.干燥塊根的炮制加工品(太極集團(tuán)四川綿陽(yáng)制藥有限公司,批號(hào):1311007)。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的干燥根(太極集團(tuán)四川綿陽(yáng)制藥有限公司,批號(hào):1311008)。川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根莖的炮制加工品(四川浩博藥業(yè)有限公司,批號(hào):131201)。白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根(太極集團(tuán)四川綿陽(yáng)制藥有限公司,批號(hào):1312006)。以上中藥飲片,經(jīng)檢驗(yàn)符合《中國(guó)藥典》(2010年版)標(biāo)準(zhǔn)。β-環(huán)糊精(成都市科龍化工試劑廠,批號(hào):20120813)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

    揮發(fā)油提取器(北京西苑玻璃儀器公司),DZG- 6020 型真空干燥箱( 上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司),HH-SJ集熱式恒溫磁力攪拌器(金壇市城東新瑞儀器廠)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 揮發(fā)油提取工藝研究

    根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,取四物湯中當(dāng)歸、川芎飲片(或粉末)各50 g,浸泡30 min,采用水蒸氣蒸餾法提取四物湯中的揮發(fā)油。按照L9(34) 正交設(shè)計(jì)法,以當(dāng)歸、川芎粉末粒度(A)、加水量(B)、提取時(shí)間(C)為主要影響因素,以揮發(fā)油得率為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)揮發(fā)油的提取工藝進(jìn)行篩選,因素水平見表1,正交試驗(yàn)結(jié)果見表2,方差分析見表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:對(duì)四物湯揮發(fā)油提取的影響由大到小為:粉末粒度>提取時(shí)間>加水量。由方差分析可知:四物湯揮發(fā)油的提取過程中,粉末粒度對(duì)提取率具有極顯著影響(p<0. 01),提取時(shí)間具有顯著影響(p<0. 05),正交試驗(yàn)篩選的揮發(fā)油提取工藝為:A3B3C2,即取當(dāng)歸、川芎飲片粉碎成中粉,加入8倍量的水,水蒸氣蒸餾提取5 h。按照以上工藝進(jìn)行三批次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表4)表明該工藝揮發(fā)油得率穩(wěn)定,其收率為0.89%。

    表1 揮發(fā)油提取因素水平表

    表2 揮發(fā)油提取L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果表

    表3 方差分析表

    表4 正交實(shí)驗(yàn)工藝驗(yàn)證結(jié)果

    2.2 星點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化四物湯揮發(fā)油包合工藝

    2.2.1 星點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用β-環(huán)糊精包合方法中的飽和水溶液法,以β-環(huán)糊精(g) :揮發(fā)油(mL)比例、包合溫度(℃)及包合時(shí)間(min)為自變量,以揮發(fā)油利用率(%)、包合物收得率(%)總評(píng)歸一值OD為因變量,每個(gè)因素設(shè) 5 水平,用代碼-α、-1、0、+1、+α來表示,因素水平見表5,星點(diǎn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表6。

    揮發(fā)油的利用率和收得率是衡量包合效果的重要指標(biāo),利用率(反映質(zhì)量)越高,收得率(反映產(chǎn)量)越高,包合效果越好。

    揮發(fā)油利用率Y1%=包合物揮發(fā)油量 /(揮發(fā)油加入量×空白回收率)×100%

    包合物收得率Y2%=包合物重量/(β-環(huán)糊精重量+揮發(fā)油重量)×100%

    表5 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素水平表

    2.2.2 空白回收試驗(yàn) 精密量取當(dāng)歸-川芎揮發(fā)油l mL,加無水乙醇1.5 mL使溶解,置500 mL燒瓶中,加蒸餾水100 mL和沸石數(shù)粒,連接揮發(fā)油提取器,按照《中國(guó)藥典》2010版附錄XD項(xiàng)下,揮發(fā)油測(cè)定法提取揮發(fā)油,至油量不再增加時(shí)停止加熱(約5小時(shí)),放置1 h,讀取揮發(fā)油量。計(jì)算空白回收率,測(cè)得回收率為91%。

    2.2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果 β-環(huán)糊精包合物的制備方法:本文選用飽和水溶液法進(jìn)行包合。各試驗(yàn)號(hào)按星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素水平表要求在設(shè)計(jì)溫度下配制β-環(huán)糊精飽和水溶液,加入揮發(fā)油l mL進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn)。包合完畢后,置冰箱冷藏,抽濾,減壓干燥,即得白色粉末狀包合物。四物湯揮發(fā)油包合工藝試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表6

    表6 四物湯揮發(fā)油包合工藝試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

    17 0 0 0 70.4 79.86 0.784664 18 0 0 0 71.38 81.4 0.811439 19 0 0 0 71.87 80.62 0.808042 20 0 0 0 71.49 80.48 0.80262

    2.2.4 總評(píng)歸一值(OD)的計(jì)算 將表6中揮發(fā)油利用率(Y1)、包合物收得率(Y2)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化為0-1間的歸一值,并將歸一值求算幾何平均數(shù),得總評(píng)歸一值(Overall Desirability,OD)。OD=(d1×d2×.….×dn)1/n,n為指標(biāo)數(shù),本實(shí)驗(yàn)的指標(biāo)數(shù)為2。揮發(fā)油利用率(Y1)、包合物收得率(Y2)取值均為越大越好。對(duì)取值越大越好的效應(yīng)采用Hassan方法分別進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換求“歸一值”dmax。

    2.2.5 模型擬合 以O(shè)D值為因變量對(duì)各因素進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng)式擬合,使用Design-Expert8.0軟件擬合模型。

    多元線性回歸方程為:

    二項(xiàng)式擬合方程為:

    方差分析見表7,結(jié)果顯示該模型具有高度的顯著性,方差的可信度及擬合度均較好,故可用此模型對(duì)揮發(fā)油包合工藝進(jìn)行預(yù)測(cè)和分析。

    表7 四物湯揮發(fā)油包合工藝方差分析

    2.2.6 工藝優(yōu)化與預(yù)測(cè) 采用Design-Expert8.0軟件對(duì)包合工藝進(jìn)行優(yōu)化和預(yù)測(cè)。結(jié)果表明最優(yōu)工藝為:β-環(huán)糊精(g) :揮發(fā)油(ml) = 9.80:1,包合溫度為40℃,包合時(shí)間110 min,預(yù)測(cè)OD值為0.9882。效應(yīng)面圖及等高線圖見圖1到圖6。

    圖1 環(huán)糊精比例和包合溫度對(duì)OD值的效應(yīng)面圖

    圖2 環(huán)糊精比例和包合溫度OD值的等高線圖

    圖3 環(huán)糊精比例和包合時(shí)間對(duì)OD值的效應(yīng)面圖

    圖4 環(huán)糊精比例和包合時(shí)間對(duì)OD值的等高線圖

    圖5 包合溫度和包合時(shí)間對(duì)OD值的效應(yīng)面圖

    圖6 包合溫度和包合時(shí)間對(duì)OD值的等高線圖

    2.2.7 驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)效應(yīng)面優(yōu)化的最佳工藝進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),制備四物湯揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物,其利用率為81.17%,收得率為87.4%(見表8)。結(jié)果表明,二項(xiàng)式擬合方程預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的偏差為1.13 %,[偏差= (預(yù)測(cè)值-實(shí)測(cè)值) /預(yù)測(cè)值×100% ] ,說明二項(xiàng)式擬合效果良好,可信度高。

    表8 最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果

    3 討論

    四物湯中的揮發(fā)油是四物湯的一個(gè)重要活性部位,特別是其主要成分藁本內(nèi)酯具有調(diào)經(jīng)、鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱等藥理作用,但藁本內(nèi)酯化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定[8~9]。為了充分發(fā)揮四物湯制劑中揮發(fā)油的療效,本研究將其用β-環(huán)糊精包合,不僅可以保留揮發(fā)油的生理活性,而且能掩蓋揮發(fā)油的氣味,提高制劑的生物利用度,便于制劑成型,更重要的是可以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性。星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法具有精密度高、預(yù)測(cè)值接近真實(shí)值等優(yōu)點(diǎn)[10]。本研究通過正交試驗(yàn)優(yōu)選出四物湯揮發(fā)油提取工藝,再利用星點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化得到四物湯揮發(fā)油最佳包合工藝。經(jīng)驗(yàn)證,優(yōu)化后的工藝參數(shù)能較好提取四物湯中的揮發(fā)油,并使β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油后的揮發(fā)油利用率、包合物收得率較高。該工藝穩(wěn)定可行,能有效提高四物湯制劑中揮發(fā)油穩(wěn)定性,為后期四物湯系列制劑制備工藝優(yōu)化及新制劑研發(fā)提供參考和依據(jù)。

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