英夫利西單抗對(duì)克羅恩病療效的回顧性研究

郭　萍　盛小燕，　曾燦輝　黃　榕　徐　麗　蔡文智

英夫利西單抗對(duì)克羅恩病療效的回顧性研究

郭萍1盛小燕1，2曾燦輝1黃榕1徐麗1蔡文智2

目的觀察英夫利西單抗治療克羅恩病的臨床效果。方法本研究共納入73例克羅恩病患者，其中對(duì)照組30例，即予硫唑嘌呤+微生態(tài)制劑治療；觀察組43例，予硫唑嘌呤+微生態(tài)制劑+英夫利西單抗治療。所有患者均在治療30周后觀察療效。結(jié)果與對(duì)照組相比，治療30周后，觀察組患者腹痛、大便次數(shù)、性狀、體重、發(fā)熱均改善，炎性指標(biāo)的恢復(fù)及潰瘍愈合顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），觀察組病變潰瘍完全消失或瘢痕化；疼痛消失率達(dá)100%；腹瀉消失率達(dá)97.67%；并發(fā)癥消失率達(dá)70.00%；體重指數(shù)明顯升高；大便基本正常；C反應(yīng)蛋白下降明顯；血沉恢復(fù)正常；無發(fā)熱。治療30周后，黏膜修復(fù)，兩組間比較，具有顯著性差異，觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論英夫利單抗治療可明顯改善CD患者臨床癥狀、炎性指標(biāo)及促進(jìn)潰瘍黏膜愈合。

英夫利西單抗；克羅恩??；臨床效果

克羅恩?。–rohn′s disease，CD）是炎癥性腸病的一種，具有嚴(yán)重的破壞性，它不僅使患者身心受損，還承受著巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CD治療傳統(tǒng)藥物主要包括類皮質(zhì)激素、氨基水楊酸類制劑、免疫抑制劑及其他藥物（如沙度利胺、益生菌）等，但臨床效果欠佳。近年來，使用生物制劑英夫利昔單抗治療CD取得了一定的進(jìn)展。研究均證實(shí)英夫利昔單抗不僅有效誘導(dǎo)并維持中重度活動(dòng)性克羅恩病的緩解［1-2］，且第10周時(shí)黏膜愈合率達(dá)29%，規(guī)律維持緩解至54周時(shí)黏膜愈合可達(dá)44%［3］；與單用硫唑嘌呤相比，其26周黏膜愈合率顯著高出16.5%。其長(zhǎng)期應(yīng)用亦具有很好的臨床效果［4-5］，可有效改善臨床癥狀，促進(jìn)黏膜修復(fù)、愈合竇道，降低住院率及外科手術(shù)率，改善生活質(zhì)量［6-7］。但因藥物價(jià)格較昂貴，中國(guó)臨床療程不夠標(biāo)準(zhǔn)，大部分病人在使用30周后，臨床癥狀均有所改善時(shí)，就停止進(jìn)行英夫利西治療，不利于長(zhǎng)期維持黏膜愈合，改善生活質(zhì)量。本研究旨在通過來自中國(guó)南方地區(qū)的臨床回顧研究為英夫利西單抗治療克羅恩病提供臨床用藥參考和經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

一、病例選擇

搜集南方醫(yī)院2010年6月至2012年9月住院連續(xù)觀察的CD患者共73例，年齡在18～58歲之間。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）及世界胃腸病學(xué)組織（WGO）推薦的CD診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。同時(shí)所有的研究對(duì)象均為中國(guó)人，且均在觀察前沒有接受過英夫利西單抗的治療，并滿足以下入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，使用英夫利昔單抗治療30周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)為：未定型結(jié)腸炎、兒童炎癥性腸病患者、妊娠期或哺乳期婦女合并CD患者，所有患者均未使用激素藥物治療。均經(jīng)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均知情同意。

二、分組資料

按治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組。本次研究共納入患者80例，但觀察結(jié)束最后納入73例（其中2人失訪，1人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，2人對(duì)此藥不敏感，2人轉(zhuǎn)向其他治療），其中對(duì)照組30例，年齡13～64歲，平均（31.43±14.64）歲，男性18例，女性12例，病程2月～10年，平均病程7年，病情程度輕度13例，中度10例，重度7例，有血便史4例，有腹痛史29例；觀察組43例，年齡11～64歲，平均（28.40± 11.85）歲，男性29例，女性14例，病程4月～12年，平均病程8年，病情程度輕度23例，中度7例，重度13例，有血便史11例，有腹痛史41例；兩組研究對(duì)象在年齡，性別，病程，病情程度方面無顯著性差異（P＞0.05）。兩組患者實(shí)驗(yàn)前的癥狀及相關(guān)臨床指標(biāo)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，見表1-3。

三、治療方法

對(duì)照組采用硫唑嘌呤+微生態(tài)制劑治療；觀察組采用硫唑嘌呤+微生態(tài)制劑+英夫利西單抗治療，根據(jù)國(guó)際上推薦的用藥指南，其中英夫利西單抗的給藥方式：首次給藥（0周）、第2周、第6周、以后每隔8周給藥，使用劑量為5 mg/ kg。首先使用配有21號(hào)（0.8 mm）或更小針頭的注射器，將每瓶藥品用10 mL無菌注射用水溶解，輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶，使藥粉溶解。溶藥過程中如出現(xiàn)泡沫，靜置5 min后，從250 mL 0.9%氯化鈉注射液袋中抽出與本品無菌注射用水溶液相同的液體量丟棄，再將本品的無菌注射用水溶液全部注入該輸液袋中，輕輕混合。使用統(tǒng)一的帶有恒速調(diào)節(jié)器的輸液管，0.9%氯化鈉100 mL滴注10 min后換上英夫利西單抗靜滴，嚴(yán)格控制速度，直到英夫利西單抗靜滴液體輸注完畢，最后用0.9%氯化鈉注射液沖管，減少浪費(fèi)，輸液時(shí)間不得少于2 h。輸液完畢后，患者繼續(xù)在病房休息。

四、評(píng)估指標(biāo)

治療開始前及治療30周后均進(jìn)行內(nèi)鏡檢查（由內(nèi)鏡醫(yī)生單盲情況下進(jìn)行）評(píng)估小腸黏膜愈合情況（評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)采用Best的CDAI計(jì)算法），并進(jìn)行臨床觀察評(píng)估，包括腹痛、大便次數(shù)及性狀、體溫、體重、C反應(yīng)蛋白、血沉情況等。

五、統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)的錄入均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用字2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　兩組治療前主要癥狀及大便性狀的比較［n（%）］

表2　兩組治療前一般情況、炎性指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組治療前一般情況、炎性指標(biāo)比較（±s）

組別n大便次數(shù)（次/d）體溫（℃）體重（kg）血清CRP（mg/L）血沉（mm/h）對(duì)照組304.47±2.4237.59±1.3547.10±9.1154.48±31.1551.80±21.76觀察組433.88±2.3137.23±1.1149.60±10.8051.85±42.8343.21±22.32 t值-1.0401.226-1.0380.2871.634 P值-0.3020.2240.3030.7750.107

表3　兩組治療前并發(fā)癥比較［n（%）］

結(jié)果

一、兩組治療后主要癥狀及大便性狀比較

用藥前幾乎所有患者均有不同程度的腹痛，主要部位為右下腹痛及臍周隱痛或陣發(fā)性加??；64例患者大便性狀改變，表現(xiàn)為稀便、粘液便、粘液血便、血便或水樣便，其中有7例患者大便為粘液血便；用藥后（第30周），觀察組在疼痛、腹瀉緩解程度方面顯著高于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。觀察組治療前腹痛41例，治療后全部消失，消失率達(dá)100%，腹瀉消失率達(dá)97.67%（大便正常），見表4。

表4　治療后主要癥狀及大便性狀的比較［n（%）］

二、兩組并發(fā)癥消失程度的比較

觀察組并發(fā)癥消失率達(dá)70.00%，明顯高于對(duì)照組的17.65%（P＜0.01），見表5。

三、兩組內(nèi)鏡下黏膜愈合程度比較

觀察組治療30周后完全黏膜愈合、部分黏膜愈合分別為21（48.84%）、16（37.21%），明顯高于對(duì)照組，見表6。

表5　兩組并發(fā)癥治療前后比較

表6　治療后內(nèi)鏡下黏膜愈合程度比較［n（%）］

四、臨床指標(biāo)

觀察組大便次數(shù)、體溫、血清CRP、血沉顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），而體重高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

表7　治療后一般情況、炎性指標(biāo)比較（±s）

表7　治療后一般情況、炎性指標(biāo)比較（±s）

組別n大便次數(shù)（次/d）體溫（℃）體重（kg）血清CRP（mg/L）血沉（mm/h）對(duì)照組302.67±1.2736.56±0.4246.95±8.3425.23±20.8029.43±15.16觀察組431.07±0.3436.40±0.2355.02±9.86%%5.78±10.8210.79±6.81 t值-6.7312.160-3.6624.6986.307 P值-＜0.0010.034＜0.001＜0.001＜0.001

討論

英夫利西單抗，為無色或淡黃色澄明液體，無異物、絮狀物及沉淀，是一種人鼠嵌合型單克隆抗體。在1998年獲得第一個(gè)適應(yīng)癥就是克羅恩病，臨床應(yīng)用10余年來，有大量臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，英夫利西對(duì)克羅恩病的誘導(dǎo)緩解及維持治療中均有明顯效果［9］，英夫利西對(duì)于手術(shù)后的克羅恩病患者進(jìn)行治療是安全的［10］。本研究顯示英夫利西單抗治療對(duì)改善患者的臨床癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量有明顯的效果。

研究結(jié)果顯示，治療后觀察組較對(duì)照組癥狀明顯改善，觀察組腹痛消失率達(dá)100%，腹瀉消失率達(dá)97.67%，腹痛是克羅恩病最常見的癥狀?；颊哂盟幥熬胁煌潭鹊母雇?，主要部位為右下腹痛及臍周隱痛或陣發(fā)性加劇。本次研究結(jié)果顯示應(yīng)用英夫利西單抗治療后，患者腹痛、腹瀉及并發(fā)癥明顯得到改善?？肆_恩病患者中，發(fā)熱主要系由于腸道炎癥活動(dòng)或繼發(fā)感染引起，常為間歇性低熱或中等度發(fā)熱，少數(shù)呈弛張熱，可伴毒血癥。也有部分患者因食欲減退、慢性腹瀉及慢性消耗疾病所致消瘦、貧血、低蛋白血癥、維生素缺乏、缺鈣、骨質(zhì)疏松等癥。本次研究結(jié)果顯示應(yīng)用英夫利西單抗治療后，觀察組患者體重指數(shù)明顯升高；血沉達(dá)正常范圍；無發(fā)熱；對(duì)照組體重指數(shù)升高不明顯；血沉仍高于正常范圍。使用英夫利西單抗治療對(duì)患者的臨床癥狀和體征改善明顯，使部分患者重新回到社會(huì)，降低克羅恩病患者對(duì)家庭經(jīng)濟(jì)影響，能正常生活和工作，從而有固定的經(jīng)濟(jì)來源，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

早期使用英夫利西單抗治療，可有效促進(jìn)患者黏膜愈合和誘導(dǎo)并維持克羅恩病伴瘺管患者瘺管的閉合。目前很多研究均證實(shí)英夫利昔單抗不僅有效誘導(dǎo)維持中重度活動(dòng)性克羅恩病緩解治療［1-2］，還能誘導(dǎo)并維持黏膜愈合。本次研究中，與對(duì)照組相比，觀察組黏膜完全黏膜愈合、部分愈合的例數(shù)分別為21（48.84%）、16（37.21%），用藥30周后的黏膜愈合率，明顯高于對(duì)照組，本次研究結(jié)果中黏膜愈合率高于Hanauer等在第10周時(shí)黏膜愈合率達(dá)29%，規(guī)律維持緩解治療至54周時(shí)持續(xù)黏膜愈合可達(dá)44%［3］，這可能與本次研究對(duì)象的種族人群不同，對(duì)藥物的敏感性不同等有關(guān)。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，有5例患者伴有肛瘺、5例患者伴有肛周膿腫、2例分別為腹壁膿腫及直腸陰道瘺，其中2例患者肛瘺時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年左右，之前一直使用氨基水楊酸類制劑+微生態(tài)制劑治療，效果不理想，通過英夫利西單抗治療2次后，患者肛周流膿減少，瘺口縮小，接受英夫利西單抗治療6次后，瘺口基本愈合，肛周無膿液排出；9例分別伴肛瘺、肛周膿腫及腹壁膿腫患者，接受英夫利西單抗治療6～8次后，達(dá)到臨床緩解，效果明顯。以上研究結(jié)果顯示使用英夫利西單抗治療，可有效促進(jìn)黏膜愈合和誘導(dǎo)并維持克羅恩病瘺管的閉合。

使用英夫利西單抗治療后，可降低患者CRP水平，提高治療效果。CRP是一個(gè)與疾病活動(dòng)相關(guān)的炎癥指標(biāo)［11］。較高CRP水平患者對(duì)抗TNF治療具有最佳應(yīng)答反應(yīng)。具有較高CRP患者較正常或低水平者更易獲得和維持應(yīng)答。近期還有研究［12］顯示CRP是評(píng)價(jià)英夫利西單抗治療的CD患者疾病活動(dòng)度的良好指標(biāo)。我們的研究結(jié)果與國(guó)外研究相似，使用英夫利西單抗治療后，觀察組患者CRP水平較對(duì)照組明顯下降，CRP水平與英夫利西單抗治療效果相關(guān)。

使用英夫利西單抗治療，可有效預(yù)防疾病緩解后復(fù)發(fā)，還可促進(jìn)患者黏膜愈合?？肆_恩病是一種消化道的慢性、反復(fù)發(fā)作和非特異性的透壁性炎癥，其特點(diǎn)是容易復(fù)發(fā)，即使進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后按醫(yī)囑服藥，也無法避免復(fù)發(fā)，對(duì)于中重度克羅恩病以及合并瘺管型克羅恩病及難治性潰瘍性結(jié)腸炎，采取早期使用英夫利西單抗，不僅能有效誘導(dǎo)緩解，促進(jìn)瘺管愈合，也能有效預(yù)防緩解后的復(fù)發(fā)［13-14］。潰瘍是克羅恩病腸黏膜炎癥的主要表現(xiàn)，故對(duì)抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單克隆抗體促進(jìn)黏膜愈合療效的大部分研究采用的標(biāo)準(zhǔn)主要集中于所有潰瘍完全消失或瘢痕化［15-16］。近年提出黏膜愈合（mucosal healing，MH）是CD藥物療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，MH與CD的臨床復(fù)發(fā)率以及手術(shù)率的減少相關(guān)［17］。MH目前尚無公認(rèn)的內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究以潰瘍消失為標(biāo)準(zhǔn)［18］，也有以CDEIS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單易行，潰瘍消失仍然是目前絕大多數(shù)研究采用的黏膜愈合的內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，至于是否允許輕度活動(dòng)性炎癥改變的存在，如輕度充血顆粒樣改變或阿弗他潰瘍，則各研究有異［19］。我們研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，觀察組患者黏膜恢復(fù)程度更好，所有潰瘍完全消失或瘢痕化。

雖然我們的研究顯示了良好的結(jié)果，但也有存在一些不足。首先，由于資料主要來源于臨床病歷的回顧分析，不能具體、完全的反應(yīng)用藥當(dāng)時(shí)的情形；其次，因在中國(guó)使用英夫利西單抗治療克羅恩病的時(shí)間相對(duì)較短，使用此藥的患者不是太多，大部分患者受經(jīng)濟(jì)因素的影響，臨床療程不夠標(biāo)準(zhǔn)，大部分病人只使用英夫利西單抗治療30周；第三，由于各方面的限制，患者來院定期復(fù)查的依從性相對(duì)欠佳，僅評(píng)價(jià)治療30周的臨床治療效果，不能全面反映患者的整體情況，有可能存在一定的偏差。所以，在以后的研究過程中，需要我們要適當(dāng)延長(zhǎng)研究時(shí)間；嚴(yán)格按照臨床療程及用藥標(biāo)準(zhǔn)，此外加大樣本量，以提高CD患者臨床治療療效研究的質(zhì)量。

1 Targan SR，Hanauer SB，van Deventer SJ，et al.A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn′s disease.Crohn′s Disease cA2 Study Group.N Engl J Med，1997，337（15）：1029-1035.

2 Hanauer SB，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al.Maintenance Infliximab for Crohn′s disease：the ACCENT I randomised trial.Lancet，2002，359（9317）：1541-1549.

3 Rutgeerts P，Geboes K，Vantrappen G，et al.Predictability of the postoperative course of Crohn′s disease.Gastroenterology，1990，99（4）：956-963.

4 Caviglia R，Ribolsi M，Rizzi M，et al.Maintenance of remission with infliximab in inflammatory bowel disease：efficacy and safety longterm follow-up.World J Gastroenterol，2007，13（39）：5238-5244.

5 Hanauer SB，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al.Maintenance infliximab for Crohn′s disease：the ACCENT I randomised trial.Lancet，2002，359（9317：1541-1549.

6 Rutgeerts P，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al.Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infl iximab in Crohn′s disease.Gastroenterology，2004，126（2）：402-413.

7 Lichtenstein GR，Yan S，Bala M，et al.Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations，surgeries，and procedures in fistuliz－ing Crohn′s disease.Gastroenterology，2005，128（4）：862-869.

8 Bernstein CN，F(xiàn)ried M，Krabshuis JH，et al.World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010.Inflamm Bowel Dis，2010，16（1）：112-124.

9 Schnitzler F，F(xiàn)idderH，F(xiàn)erranteM，et al.Long2ter m outcome of treat2ment with infliximab in 614 patientswith Crohn′s disease：results froma single centre cohort.Gut，2009，58（4）：492-500.

10 KraemerM，Kirschmeier A，Marth T.Peri operative adjuvant therapywith infliximab in comp licated anal Crohn′s disease.Int J Color-ectal Dis，2008，23（10）：965-969.

11 Louis E，Vermeire S，Rutgeerts P，et al.A positive response to inlfiximab in Crohn disease：association with a higher systemic inflammation before treatment，but not with-308 TNF genepolymorphism. Scand J Gastroenterol，2002，37（7）：818-824.

12 Baert F，Noman M，Vermeire S，et al.Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of inlfiximab in Crohn′s disease.N Engl J Med，2003，348（7）：601-608.

13 Present DH，Rutgeerts P，Targan S，et al.Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn′s disease.N Engl J Med，1999，340（18）：1398-1405.

14 Schnitzler F，F(xiàn)idder H，F(xiàn)errante M，et al.Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn′s disease：results from a single-centre cohort.Gut，2009，58（4）：492-500.

15 Rutgeerts P，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al.Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn s disease.Gastroenterology，2004，126（2）：402-413.

16 Caviglia R，Ribolsi M，Rizzi M，et al.Maintenance of remission with infliximab in inflammatory bowel disease：efficacy and safety longterm follow-up.World J Gastroenterol，2007，13（39）：5238-5244.

17 Baert F，Moortgat L，Van Assche G，et al.Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn′s disease.Gastroenterology，2010，138（2）：463-468.

18 Colombel JF，Sandborn WJ，Reinisch W，et al.Infliximab，azathioprine，or combination therapy for Crohn′s disease.N Engl J Med，2010，362（15）：1383-1395.

19 af Bj?rkesten CG，Nieminen U，Turunen U，et al.Endoscopic monitoring of infliximab therapy in Crohn′s disease.Inflamm Bowel Dis，2011，17（4）：947-953.

（本文編輯：王新穎）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.06.023

1 510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院；2 510515南方醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院

蔡文智，E-mail：caiwenzhi2002@hotmail.com

2015-07-29）