慢性原發(fā)性肺毛霉病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫 楊，辛秀琴，馬忠森，呂 品，劉麗英，任 錦＊

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林省撫松縣人民醫(yī)院 內(nèi)二科）

肺毛霉病是一種發(fā)病率低但死亡率極高的肺真菌病，臨床上以急性化膿性感染為主，慢性感染罕見。我科于2014年8月診斷肺毛霉菌病1例，但其病程長(zhǎng)，進(jìn)展慢，為慢性原發(fā)性肺毛霉菌病，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男，56歲，因咳嗽、咳痰50天，發(fā)熱3天入院。入院前50天出現(xiàn)咳嗽、咳黃痰，量中等，不易咳出，無發(fā)熱及咯血，肺CT示雙肺多發(fā)斑片狀高密度影，初診為“社區(qū)獲得性肺炎”，給予抗感染治療（左氧氟沙星、頭孢呋辛酯）后病情無好轉(zhuǎn)。3天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.8℃，無寒戰(zhàn)，復(fù)查肺CT示雙肺病變較前進(jìn)展，伴新發(fā)空洞形成（圖1、圖2）。既往：糖尿病病史50天，未治療。查體：體溫36.5℃，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕羅音。血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。真菌D－葡聚糖檢測(cè)結(jié)果為陰性。空腹血糖：7.89mmol/L，糖化血紅蛋白占8.4%。入院后給予哌拉西林舒巴坦抗感染及降糖治療，并行纖支鏡檢查，病理回報(bào)（右肺中葉）組織內(nèi)見大量真菌菌團(tuán)，未能明確真菌類型，從而診斷為侵襲性肺真菌病，考慮到肺部真菌感染以曲霉菌最常見，故給予廣譜三唑類抗真菌藥伏立康唑靜滴?？拐婢委?3天后病情仍無明顯好轉(zhuǎn)，再次行纖支鏡檢查，鏡下右上葉前段、右下葉前、外段支氣管開口處見膠凍樣物阻塞管腔，支氣管粘膜充血水腫。病理回報(bào)（右下葉前段）組織內(nèi)見真菌，考慮為毛霉菌（圖3）。至此明確診斷為肺毛霉菌病，采用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶靜滴。用藥期間患者出現(xiàn)頑固性低血鉀及心房撲動(dòng)，并出現(xiàn)腎功能輕度受損，為避免造成不可逆性腎損傷，改為兩性霉素B脂質(zhì)體。50天后，患者癥狀明顯改善，復(fù)查肺CT示雙肺斑片影明顯減小、左肺上葉空洞消失（圖4）。

圖1 肺CT示左上肺實(shí)變伴空洞形成

圖2 肺CT示右下肺實(shí)變影伴充氣支氣管征

圖3 顯微鏡下見毛霉菌，HE染色（400X）

圖4 兩性霉素B應(yīng)用約50天后復(fù)查肺CT

2 討論

臨床上肺毛霉菌病較罕見，一項(xiàng)多中心回顧性調(diào)查顯示，在非血液惡性疾病的肺真菌病患者中，毛霉菌病僅占2.0%［1］。肺毛霉菌病按病程長(zhǎng)短可分為急性和慢性，慢性是指癥狀出現(xiàn)超過30天，臨床上慢性毛霉菌病更為少見，約占全部肺毛霉菌病的18%［2］。本病例中，患者癥狀出現(xiàn)超過30天，起病緩，臨床進(jìn)展慢，未侵犯大血管及全身各臟器，為慢性原發(fā)性肺毛霉菌病。

毛霉菌廣泛存在于自然界中，可形成孢子進(jìn)入呼吸道，但致病力極弱，機(jī)體對(duì)其具有很強(qiáng)的免疫力。白細(xì)胞缺乏、吞噬功能受損及酸中毒是易患本病的三個(gè)重要因素。高危因素包括糖尿病或合并酮癥酸中毒、惡性腫瘤（尤其血液系統(tǒng)惡性疾病）、粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗腫瘤藥物、腎功能衰竭、病毒性肝炎、實(shí)體器官移植術(shù)后、HIV感染、去鐵胺治療等。本病例中，患者既往有未經(jīng)控制的2型糖尿病，成為毛霉菌感染的危險(xiǎn)因素。

肺毛霉菌病的臨床表現(xiàn)可有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、咯血等，其中以咳嗽、發(fā)熱多見，需要注意的是因毛霉菌具有明顯的血管侵襲性，可形成血栓和缺血性壞死，故高?；颊叱霈F(xiàn)咯血應(yīng)高度警惕該病。體征可有雙肺呼吸音減弱、干濕啰音、胸膜摩擦音等。影像學(xué)上多表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片狀滲出影、實(shí)變影，常伴空洞形成，可伴暈輪征（halo征）、新月征、“反暈征”，可有胸腔積液、肺動(dòng)脈栓塞、肺梗死、肺不張等。血常規(guī)可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。血清半乳甘露聚糖檢測(cè)、真菌D－葡聚糖檢測(cè)常為陰性。痰液、BALF培養(yǎng)及血培養(yǎng)陽性率極低?？梢姡摬“Y狀、體征及輔助檢查均缺乏特異性，極易誤診。本病例中，患者曾考慮為細(xì)菌性肺炎及曲霉菌感染，治療效果不佳。

肺毛霉病的確診依靠纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢發(fā)現(xiàn)特征性菌絲和病理改變，或組織、無菌體液培養(yǎng)陽性。顯微鏡下毛霉菌菌絲為多核、寬大而無分隔，并呈直角分叉。臨床上該病多發(fā)病急、進(jìn)展快，病死率很高，生前確診者不足50%。本病例通過兩次纖支鏡檢查最終明確診斷，過程曲折，所幸病情進(jìn)展慢，在危及生命前給予了及時(shí)準(zhǔn)確的治療。

肺毛霉菌病的治療主要包括抗真菌藥物治療和外科手術(shù)，另外治療原發(fā)病、去除危險(xiǎn)因素也很重要，例如控制血糖水平、減少免疫抑制藥物用量等。藥物治療首選兩性霉素B，推薦劑量為1－1.3mg/kg，療程至少8－10周，總量2－3g，與氟胞嘧啶（5－FC）聯(lián)用有協(xié)同作用。但兩性霉素B具有不可逆性腎損傷、低血鉀、低血壓、心律失常等不良反應(yīng)，特別是糖尿病患者本身就存在腎損害因素，也可選用作用相當(dāng)而毒性較小的兩性霉素B脂質(zhì)體?？膳浜蟽尚悦顾谺脂質(zhì)體霧化吸入，副作用少，可減少靜脈用量［3］。如明確出現(xiàn)胸腔內(nèi)感染，可用兩性霉素B胸腔內(nèi)注射［4］。有國(guó)外文獻(xiàn)指出泊沙康唑?qū)Χ喾N接合菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性，推薦為有效的替補(bǔ)治療方案［5］。由于毛霉菌極易阻塞局部血管和支氣管，藥物很難在病灶部位達(dá)到較高的濃度，故單純內(nèi)科治療2周后癥狀無改善者，應(yīng)考慮手術(shù)治療。

［1］劉又寧，佘丹陽，孫鐵英，等.中國(guó)1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34（2）：86.

［2］衛(wèi) 琰，沈 策.肺毛霉菌病的診治進(jìn)展［J］.臨床肺科雜志，2007，12（7）：726.

［3］周衛(wèi)建，李解貴，周玲媛，等.肺毛霉菌病1例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.臨床肺科雜志，2012，17（3）：577.

［4］Donado－U?a JR，Díaz－Hellín V，López－Encuentra A，et al.Persistent cavitations in pulmonary mucormycosis after apparently successful amphotericin B［J］.European journal of cardio－thoracic surgery，2002，21（5）：940.

［5］Greenberg RN，Mullane K，Van Burik JAH，et al.Posaconazole as salvage therapy for zygomycosis［J］.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2006，50（1）：126.