核苷（酸）類藥物抗病毒治療過(guò)程中需要注意的問(wèn)題

文· 袁平戈（主任醫(yī)師）

核苷（酸）類藥物抗病毒治療過(guò)程中需要注意的問(wèn)題

文· 袁平戈（主任醫(yī)師）

乙型肝炎病毒（ H BV）載量是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者進(jìn)展為肝硬化及肝癌的危險(xiǎn)因素，有效的抗病毒治療可以延緩或阻止慢性乙肝患者的疾病進(jìn)程，有相當(dāng)部分的慢性乙肝患者需要抗病毒治療。目前我國(guó)用于治療慢性乙肝的核苷（酸）類藥物主要有 4 種 ：拉米夫定（ L AM）、阿德福韋（ A DV） 、替比夫定（ L dT） 和恩替卡韋（ E TV），第五種核苷（酸）類藥物替諾福韋（ T DF） 也已批準(zhǔn)在中國(guó)上市。核苷（酸）類藥物是 H BV的 抑制劑，它不能徹底清除人體內(nèi)的H BV。所以在慢性乙肝患者用核苷（酸）類藥物抗病毒治療時(shí)，需要長(zhǎng)期服用。長(zhǎng)期服用核苷（酸）類藥物過(guò)程中需要長(zhǎng)期管理，并注意許多問(wèn)題，如抗病毒治療的療效、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、患者依從性及安全性等。

一 定期監(jiān)測(cè)療效

慢性乙肝患者用核苷（酸）類似物治療后，需要定期監(jiān)測(cè)。定期監(jiān)測(cè)的目的是觀察、評(píng)估近期和遠(yuǎn)期治療效果，評(píng)估有無(wú)耐藥發(fā)生。專家提出的“路線圖概念”, 其關(guān)鍵是在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)一些療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，如血清轉(zhuǎn)氨酶（ A LT） 水平、 H BV標(biāo)志物（俗稱二對(duì)半）的變化和HBV DNA載量變化來(lái)判斷是否有原發(fā)性治療失?。催@種藥對(duì)患者無(wú)效）及預(yù)測(cè)治療效果，以決定是否繼續(xù)，或調(diào)整治療方案。根據(jù)12周監(jiān)測(cè)結(jié)果確定患者是否有原發(fā)性治療失敗，根據(jù) 2 4周監(jiān)測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)早期的療效。原發(fā)性治療失敗的定義為治療 1 2周時(shí)血清HBV DNA 下 降< 1 log 拷 貝/m l 。若原發(fā)性治療失敗的原因不是患者的依從性問(wèn)題，則需要更換治療方案。 2 4周時(shí)達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答（即理想效果，HBV DNA<300 拷 貝/m l ） 的 患 者 ，不需要調(diào)整治療方案，并可以延長(zhǎng)隨訪的間隔時(shí)間，如每6個(gè)月1次。病情較重者隨訪間隔時(shí)間為每 3個(gè) 月 1次或更頻繁。對(duì)于部分病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 300 ~ ＜ 1 0000 拷 貝/m l） 的 患者，進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，至少每3個(gè)月隨訪 1次。如果患者 3 6周前達(dá)到理想應(yīng)答, 可依照理想應(yīng)答方案隨訪；如果患者 H BV DNA持續(xù)下降，但 3 6周時(shí)病毒載量仍高于理想應(yīng)答水平，則每3個(gè)月進(jìn)行 1次隨訪監(jiān)測(cè)；如果患者應(yīng)答不充分（H BV DNA> 10 000拷貝/m l），或病毒載量持續(xù)升高或持續(xù)平穩(wěn)，應(yīng)考慮換藥或加藥，并進(jìn)行更密切的隨訪監(jiān)測(cè)。最初達(dá)到完全應(yīng)答后又轉(zhuǎn)為應(yīng)答不充分者，在任何時(shí)候均可應(yīng)用加藥的策略，加藥后隨訪監(jiān)測(cè)為每31個(gè)月次。

二 耐藥監(jiān)測(cè)

HBV的基本特征是病毒基因易變。HBV復(fù)制過(guò)程中缺乏自我校正機(jī)制，一個(gè)單克隆的病毒株可因復(fù)制變異。約有5% 耐藥株可在用藥前即存在。在抗病毒治療過(guò)程中，藥物敏感的病毒株被抑制，而耐藥株存在且獲得復(fù)制。長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，病毒在外界壓力下，為了生存，發(fā)生變異耐藥，在理論上講，是必然的，可在用藥幾個(gè)月或幾年出現(xiàn)。HBV耐藥影響慢性乙肝治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)、耐藥使已經(jīng)獲得的療效喪失、耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展、耐藥限制了后續(xù)治療藥物選擇、耐藥降低了后續(xù)治療藥物的療效，所以一定要定期進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。

我國(guó)慢性乙肝抗病毒治療的耐藥問(wèn)題較為嚴(yán)重。如在核苷（酸）類似物治療中，存在多種不規(guī)范的治療情況，包括單藥隨意序貫、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等。在發(fā)達(dá)國(guó)家，在核苷（酸）類似物初治患者中，高效、低耐藥核苷（酸）類似物使用比例達(dá) 8 0 % ~ 9 0%，而我國(guó)81%的患者仍用低效、高耐藥核苷（酸）類似物初始治療，其中30 % 使用拉米夫定， 3 5%使用阿德福韋酯。這除與我國(guó)患者的經(jīng)濟(jì)條件有關(guān)外，還與醫(yī)務(wù)人員對(duì)耐藥重要性的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

耐藥的預(yù)防和管理是提高療效、縮短療程、改善預(yù)后和減少醫(yī)療成本的重要措施。HBV DNA 載量是應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療過(guò)程中耐藥監(jiān)測(cè)的最重要指標(biāo)。開始用核苷（酸）類似物治療前，應(yīng)對(duì)患者定量檢測(cè) H BV DNA，治療期間至少應(yīng)每 3個(gè) 月檢測(cè) 1次，獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答后，可每3~6個(gè)月檢測(cè) 1次 。 臨床耐藥可出現(xiàn)血清HBV DNA水平出現(xiàn)突破和反跳，而后 A LT水平突破和反彈。早期病毒學(xué)應(yīng)答情況是預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生率的重要指標(biāo)。因此各國(guó)指南均建議根據(jù)核苷（酸）類似物治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答情況來(lái)調(diào)整治療方案，以提高療效，降低耐藥發(fā)生率。此外，HBV DNA檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要，依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān)，一旦耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的挽救療法。

三 觀察藥物不良反應(yīng)

總的來(lái)講，核苷（ 酸）類藥物不良反應(yīng)少，耐受性良好，治療中斷率較低。常見的不良反應(yīng)主要包括乏力、惡心、頭痛、皮疹、腹痛或腹瀉等，這些癥狀均較輕微，發(fā)生的頻率較低，且不需要停藥、減量等處理。

但每個(gè)人機(jī)體情況不同，有患者服用核苷（酸）類藥物后可發(fā)生肌酐清除率異常，肌酸激酶、淀粉酶及脂肪酶水平升高等。在慢性乙肝患者的長(zhǎng)期治療中，應(yīng)特別關(guān)注腎臟、心臟及骨骼等重要器官的健康狀況：慢性HBV感染與骨密度下降密切相關(guān)，骨質(zhì)疏松是乙肝肝硬化患者的常見癥狀；在 2型糖尿病患者中，慢性 H BV感染可增加患者腎臟終末期疾病的風(fēng)險(xiǎn)；具有腎毒性的藥物可能進(jìn)一步增大慢性乙肝患者腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，慢性乙肝患者能否實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療，取決于其整體健康狀況，有的患者可能因不耐受而中斷治療，甚至出現(xiàn)更加嚴(yán)重的健康損傷。核苷（酸）類藥物的潛在副作用是可能導(dǎo)致線粒體功能異常。核苷（酸）類藥物所致的線粒體毒性相關(guān)臨床表現(xiàn)包括如神經(jīng)病變、肌病、肝細(xì)胞脂肪變性、腎毒性、高乳酸血癥或乳酸酸中毒、急性胰腺炎、血液系統(tǒng)疾病及心肌病等。所有核苷（酸）類藥物說(shuō)明書中均有關(guān)于線粒體毒性的黑框警告。

四 依從性問(wèn)題

依從性是指遵從建議或指令的行為。在醫(yī)學(xué)上，它反映了患者對(duì)醫(yī)療工作者的依從程度，簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。

我國(guó)慢性乙肝患者對(duì)抗病毒治療的依從性差，據(jù)調(diào)查，患者自行停藥、換藥者為 4 7 % ~ 4 9%，其中治療 1年內(nèi)自行停藥、換藥者占 1 9 % ~ 2 4%?；颊咭缽男圆钍怯绊懳覈?guó)慢性乙肝療效的最重要的因素，依從性差可能導(dǎo)致以下后果：（ 1）疾病復(fù)發(fā)、惡化甚至死亡；（ 2）治療失敗，出現(xiàn)耐藥，增大后續(xù)治療難度，增加治療費(fèi)用，患者的依從性對(duì)耐藥的發(fā)生尤為重要， 4 0%左右的耐藥患者與其依從性差有關(guān)；（ 3）出現(xiàn)不良反應(yīng)或嚴(yán)重中毒，部分患者不在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥，隨意增加劑量或者聯(lián)用其他藥物，導(dǎo)致藥物毒副作用發(fā)生。

患者依從性差的原因主要有：（ 1）絕大部分患者為自費(fèi)用藥，受個(gè)人經(jīng)濟(jì)開支能力影響較大；（ 2）患者可自由選擇醫(yī)師，受多種意見左右；（3）眾多醫(yī)院人滿為患，掛號(hào)看病困難，又不愿隨便更換醫(yī)師；（）部分4患者已習(xí)慣于自己安排治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性乙肝患者用藥不規(guī)范或中斷的原因，第一位是因未能及時(shí)就診開藥而致藥物中斷，其次是有時(shí)忘記服藥，第三是因擔(dān)心不良反應(yīng)，或因經(jīng)濟(jì)條件不佳，或因自我感覺良好，或其他醫(yī)師讓其停藥等。