含礦物類中藥外用制劑的藥理毒理作用研究進(jìn)展△

喬婷婷，劉圣金*，林瑞超，吳德康*，房方

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，北京 100029)

·專題·

含礦物類中藥外用制劑的藥理毒理作用研究進(jìn)展△

喬婷婷1，劉圣金1*，林瑞超2，吳德康1*，房方1

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，北京 100029)

含礦物類中藥外用制劑臨床應(yīng)用歷史悠久、療效顯著，但有關(guān)其藥效學(xué)和毒理學(xué)的研究長期以來未能得到足夠重視。近年來，中藥制劑的安全性問題越來越受到關(guān)注，本文對含礦物類中藥外用制劑的藥理毒理作用進(jìn)行綜述，以期為該類制劑的深入研究和臨床安全有效用藥提供參考。

礦物藥；外用制劑；藥理作用；毒理作用；安全性；質(zhì)量控制

含礦物類中藥外用制劑臨床應(yīng)用歷史悠久，療效顯著。早在西漢時期就有“以水銀、谷汁和而傅之”治療痂病(疥癬類皮膚病)的記載[1]，一些經(jīng)典方如紅升丹、狗皮膏、生肌玉紅膏、枯痔散等一直沿用至今。但有關(guān)含礦物藥外用制劑藥理毒理研究的報道較少，且由于是外用制劑，其安全性研究也未得到像口服制劑、注射劑等同樣的重視。近年來，中藥制劑的安全性問題引起人們的高度關(guān)注，含礦物藥外用制劑由于礦物藥的存在，其安全性應(yīng)通過科學(xué)研究進(jìn)行合理評價，以指導(dǎo)臨床合理用藥。《中華人民共和國藥典》2010版一部收載含礦物類中藥外用制劑(含內(nèi)服兼外用)共計33種，其中單味礦物藥在制劑中的出現(xiàn)率依次為雄黃>朱砂>硼砂>紅丹>爐甘石>紅粉≈枯礬>輕粉≈石膏≈琥珀等。檢索發(fā)現(xiàn)，在上述33種含礦物藥外用制劑中，僅10種有外用藥理或毒理作用報道。本文對這10種及《中華人民共和國藥典》2010版一部未收載的另外10種含礦物藥常用外用制劑的藥理毒理作用進(jìn)行分析總結(jié)，以期為該類制劑的深入研究和臨床安全有效用藥提供參考。見表1。

表1 常用含礦物類中藥外用制劑

注：△藥典收載制劑；*部頒標(biāo)準(zhǔn)收載制劑；**醫(yī)院制劑；#內(nèi)服兼外用制劑；▲有外用藥理或毒理研究制劑。

1 藥理作用

1.1 抗菌、抗病毒

莫正紀(jì)課題組[2]和王成玉[3]研究表明，冰黃膚樂軟膏在體外對皮膚癬菌3個屬(毛癬菌屬、表皮癬菌屬、小孢子菌屬)的標(biāo)準(zhǔn)株和臨床株均具較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和白色念珠菌亦具良好的抗菌活性。李宏達(dá)等[4]研究顯示，冰硼散在體外對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白喉桿菌、卡他球菌、鏈球菌、表皮葡萄球菌均呈現(xiàn)出不同程度的抑制作用。于友華課題組[5]和遲曉娟等[6]研究顯示，治糜康栓對金黃色葡萄球菌致家兔陰道炎及白色念珠菌致家兔陰道炎有較好的治療作用，提示該藥可體內(nèi)抑制金黃色葡萄球菌和白色念珠菌。鄒節(jié)明等[7]研究發(fā)現(xiàn)，桂林西瓜霜在體外可不同程度地抑制變形桿菌、金黃色葡萄球菌、甲型鏈球菌、白色念珠菌、大腸桿菌及銅綠假單胞菌。劉巖等[8]研究表明，消糜栓在體外對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌均有抑制作用，最小抑菌濃度(MIC)分別為1.25%、1.25%、2.5%。周邦靖等[9]研究發(fā)現(xiàn)，紅升丹和白降丹在體外對金黃色葡萄球菌及大腸桿菌有較強(qiáng)的殺菌作用，殺菌效力比石炭酸大100倍以上，殺菌機(jī)制與其游離出的微量汞離子和病原菌呼吸酶中的硫氫基結(jié)合，從而使酶失活有關(guān)。蘇福友等[10]研究顯示，白降丹在體外對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌的最小抑菌濃度均在萬分之一以下，且完全等同于其最小殺菌濃度，提示白降丹具有強(qiáng)大的廣譜殺菌作用。左金明等[11]研究表明，所收集的446株臨床分離菌對紅升丹的總敏感率為100%，且紅升丹對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及真菌均有顯著抑制作用。

程艷香等[12]研究表明，二黃散可顯著提高高危型人乳頭瘤病毒(hrHPV)陽性患者宮頸部hrHPV的轉(zhuǎn)陰率(P<0.01)，顯著降低患者血清白介素4(IL-4)和IL-10水平(P<0.05)，顯著升高血清γ-干擾素和腫瘤壞死因子水平-α(TNF-α)(P<0.05)。同時，hrHPV滴度的改變與上述因子水平的變化具有相關(guān)性，提示二黃散有可能通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1(Th1)和輔助性T細(xì)胞2(Th2)的表達(dá)來平衡機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，最終發(fā)揮清除hrHPV的作用。另有研究顯示[13]，二黃散清除hrHPV感染的作用可能與其降低hrHPV的負(fù)荷量有關(guān)。

1.2 抗炎、鎮(zhèn)痛

馬應(yīng)龍麝香痔瘡栓(膏)、狗皮膏、生肌玉紅膏均可抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，提高小鼠熱板法致痛的痛閾。此外，馬應(yīng)龍麝香痔瘡栓(膏)能拮抗磷酸組胺所致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性增加，狗皮膏和生肌玉紅膏可延長醋酸致痛的疼痛潛伏期，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)[14-16]。李元靜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，牙痛一粒丸可提高熱板法所致小鼠疼痛的痛閾，抑制甲醛引起的小鼠牙齦持續(xù)性炎癥。林超岱[18]研究表明，治糜康栓對新鮮蛋清、瓊脂、角叉菜膠所致大鼠足腫脹，巴豆油所致氣囊腫的炎癥滲出以及組胺、前列腺素E2(PGE2)所致的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增加均表現(xiàn)出抑制作用。薩礎(chǔ)拉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，消糜栓能降低熱刺激所致小鼠疼痛的痛閾和醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，抑制二甲苯致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足趾腫脹及苯酚膠漿致宮頸糜爛大鼠模型陰道滲出液白細(xì)胞游走。徐又先[20]研究顯示，宮頸炎模型大鼠陰道局部給予二黃散后，其病變部位炎性細(xì)胞的數(shù)量及浸潤程度顯著降低，炎癥反應(yīng)明顯減輕，較陰性對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明二黃散可以抑制大鼠實驗性宮頸炎的炎癥反應(yīng)。二黃散促進(jìn)宮頸炎癥消退可能與其下調(diào)模型大鼠宮頸局部TNF-α的表達(dá)、上調(diào)IL-10的表達(dá)，從而使促炎因子與抗炎因子保持在平衡狀態(tài)有關(guān)[21]。

1.3 對血液系統(tǒng)的作用

1.3.1 止血 王紅英等[14]以小鼠斷尾出血時間測定法對馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏(栓)的止血作用進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，痔瘡膏及痔瘡栓高劑量組小鼠的出血時間分別為(2.45±0.60)、(2.74±1.21) min，較基質(zhì)對照組[(5.01±1.17) min]差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明該藥具有止血作用。

1.3.2 改善血液流變性 彭細(xì)果等[22]采用打擊造模法制備急性軟組織損傷大鼠模型，然后以白酒調(diào)制七厘散，局部外敷給藥，于給藥第2、5、8天檢測大鼠的血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果表明，給藥組大鼠的全血黏度和血漿黏度在各時相點(diǎn)較模型組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，紅細(xì)胞壓積在給藥2 d時較模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明該藥可改善急性血瘀證大鼠的血液流變性。

1.3.3 改善微循環(huán) 姚昶等[23-24]應(yīng)用模板打洞法形成小鼠機(jī)械性全層皮膚創(chuàng)面，結(jié)合彩色病理圖文分析，系統(tǒng)探討外用生肌玉紅膏、五五丹、九一丹對小鼠機(jī)械性創(chuàng)面微循環(huán)的影響。結(jié)果顯示，上述藥物均可顯著提高小鼠創(chuàng)面肉芽組織中毛細(xì)血管增生數(shù)和毛細(xì)血管擴(kuò)張度，并減少微血栓的形成。

1.4 促進(jìn)組織修復(fù)與再生

1.4.1 促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合 李儀奎等[25]研究表明，冰硼散可以顯著加快表皮葡萄球菌和白色念珠菌所致豚鼠口腔黏膜潰瘍的愈合及炎癥的消退(P<0.05或P<0.01)。鄒節(jié)明等[7]研究發(fā)現(xiàn)，桂林西瓜霜可以顯著縮短石炭酸所致大鼠口腔黏膜潰瘍的愈合時間(P<0.01)。臨床與實驗研究均顯示，朱紅膏可促進(jìn)慢性皮膚潰瘍愈合[26-27]，其作用機(jī)制可能為抑菌、抑制創(chuàng)面過度的炎癥反應(yīng)[26，28]，提高創(chuàng)面肉芽組織中總蛋白和羥脯氨酸(Hyp)含量[27]，促進(jìn)創(chuàng)面角朊細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移，改善創(chuàng)面微循環(huán)[26]，抑制創(chuàng)面基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-9[29]。陳惠華等[30]研究顯示，龍珠軟膏能促進(jìn)兔實驗性皮膚潰瘍部位壞死物和炎性滲出物的吸收，促進(jìn)肉芽組織形成及表皮增生。生肌玉紅膏為中醫(yī)外科治療慢性體表潰瘍的經(jīng)典用藥，現(xiàn)代研究[16，23，31-35]認(rèn)為，其可通過作用于相關(guān)細(xì)胞、血管、生長因子及創(chuàng)面內(nèi)環(huán)境，對創(chuàng)面愈合的炎癥反應(yīng)期、肉芽組織形成期及重塑期均產(chǎn)生影響，發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用。

1.4.2 促進(jìn)燒燙傷創(chuàng)面愈合 曾凡波等[36]研究顯示，龍珠軟膏可顯著縮短Ⅲ度燒傷伴金黃色葡萄球菌感染小鼠和Ⅲ度燙傷伴綠膿桿菌感染大鼠的平均生毛時間，提高動物的生存率(P<0.05或P<0.01)。趙春霖等[37]研究表明，生肌玉紅膏可顯著縮短深Ⅱ度燒傷大鼠的創(chuàng)面愈合時間(P<0.05)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，其作用機(jī)制可能與提高燒傷組織中Hyp水平，進(jìn)而促進(jìn)新生膠原合成并調(diào)節(jié)Ⅰ型和Ⅲ型膠原比例有關(guān)。另有研究[38]認(rèn)為，生肌玉紅膏對燒傷動物的免疫調(diào)節(jié)作用可能是其促進(jìn)創(chuàng)面愈合機(jī)制之一。

1.4.3 促進(jìn)宮頸糜爛面愈合 桂林西瓜霜外敷治療宮頸糜爛療效確切[39-41]，其作用機(jī)制可能與抗菌消炎，促進(jìn)肉芽組織形成，上調(diào)宮頸糜爛上皮組織中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)mRNA、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)mRNA及VEGF蛋白的表達(dá)，促進(jìn)糜爛部纖維母細(xì)胞及鱗狀上皮細(xì)胞再生等過程有關(guān)[42-46]。徐又先[20]研究顯示，二黃散能夠降低大鼠宮頸炎組織中血小板活化因子及前列腺素E2的含量，促進(jìn)宮頸組織中表皮生長因子(EGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，上調(diào)EGF受體蛋白的表達(dá)，促進(jìn)宮頸鱗狀上皮細(xì)胞再生，從而有利于糜爛組織的修復(fù)。

1.4.4 促進(jìn)骨折愈合 張萬強(qiáng)等[47]研究顯示，白脈軟膏能增加橈骨骨折家兔患肢的著地力，雙相調(diào)節(jié)患肢的肌張力，提升骨痂處的X射線掃描評分，促進(jìn)骨痂形成過程中骨小梁、骨板的新生以及骨痂的成熟，從而促進(jìn)家兔橈骨骨折的愈合。進(jìn)一步研究[48]發(fā)現(xiàn)，白脈軟膏促進(jìn)骨折愈合的作用可能與調(diào)節(jié)骨痂處骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)及bFGF的水平有關(guān)。

1.4.5 促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)與再生 郭文華[49]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用白脈軟膏局部外用可提高大腦中動脈閉塞(MCAO)局灶性腦缺血大鼠的神經(jīng)功能評分(較模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01)，提示該藥可促進(jìn)大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)，并能提高大鼠梗死灶周圍區(qū)域腦組織中生長相關(guān)蛋白-43(GAP-43)的表達(dá)，降低大鼠腦內(nèi)p38絲裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)的表達(dá)(較模型組差異有統(tǒng)計學(xué)，P<0.01)，提示白脈軟膏可促進(jìn)腦梗死大鼠神經(jīng)元軸突的再生和突觸重建，并能抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。

1.4.6 其他 于艷輝等[50]發(fā)現(xiàn)，消糜栓可顯著提高小鼠全層皮膚創(chuàng)面的愈合率(P<0.01)。張銘華[51]研究表明，七厘散外敷可促進(jìn)急性軟組織損傷豚鼠的瘀血吸收、水腫消退及肌纖維再生。賀蓉等[52]通過對拔毒生肌散全方及其拆方研究表明，方中汞、鉛成分對大鼠破損皮膚的愈合有促進(jìn)作用。生肌玉紅膏可促進(jìn)大鼠和家兔背部機(jī)械性皮膚全層創(chuàng)面及人糞感染大鼠背部創(chuàng)面的愈合[34-35，53]。升丹有“外科圣藥”之美譽(yù)，對于難愈性創(chuàng)面有獨(dú)到的療效[54]。姚昶等[24，55]研究表明，升丹制劑如五五丹、九一丹可清除小鼠機(jī)械性創(chuàng)面的壞死組織，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長，促進(jìn)和改善創(chuàng)面微循環(huán)，減少微血栓的形成，增加創(chuàng)面營養(yǎng)與血供，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。另有研究[56]顯示，紅升丹促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用可能與其調(diào)節(jié)創(chuàng)面肉芽組織中TNF、IL-6、IL-2R的水平有關(guān)。

1.5 對免疫功能的影響

程艷香等[12]研究顯示，二黃散可以調(diào)節(jié)hrHPV陽性患者體內(nèi)Th1和Th2的免疫平衡，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。趙春霖等[38]研究表明，生肌玉紅膏能提高深Ⅱ度燒傷小鼠的胸腺指數(shù)，增強(qiáng)2，4—二硝基氯苯(DNCB)所致的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，且可促進(jìn)血清溶血素生成，提高小鼠單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力(較燒傷模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；較正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05)，提示生肌玉紅膏對深Ⅱ度燒傷小鼠的非特異性免疫、細(xì)胞免疫及體液免疫均有增強(qiáng)作用。

1.6 其他

陳立江等[57]研究表明，四味珍層冰硼滴眼液可顯著降低正常家兔的眼睫狀肌張力(P<0.01)，且不影響睫狀肌的收縮性調(diào)節(jié)作用，并能解除乙酰膽堿所致的眼睫狀肌痙攣(P<0.01)。耿志輝等[58]體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，治糜康栓可提高陰道毛滴蟲的死亡率，降低其生長密度，提示該藥可體外抑制陰道毛滴蟲。冰黃膚樂軟膏、治糜康栓及消糜栓均可顯著提高磷酸組胺所致豚鼠瘙癢的致癢閾(P<0.01)[2，6，50]。

2 毒理作用

2.1 毒性作用

2.1.1 急性毒性作用 郭巧珍等[59]研究表明，完整皮膚家兔對單次涂抹朱紅膏的最大耐受劑量大于2000 mg·kg-1。黃倩[60]研究顯示，1041.9 mg·kg-1劑量的紅升丹對破損及完整皮膚大鼠均產(chǎn)生明顯的急性毒性，毒性反應(yīng)涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)；紅升丹的毒性半衰期為3 d，安全劑量為208.5 mg·kg-1(文獻(xiàn)報道臨床安全用量的20倍)。曹玉娥等[61]研究發(fā)現(xiàn)，對家兔破損皮膚單次給予一定量(90、180 mg)的紅升丹，可導(dǎo)致家兔血汞水平暫時性升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平也有暫時性變化，并出現(xiàn)小葉中心性肝細(xì)胞壞死及腎小管直段鈣沉積等肝臟和腎臟的病理性改變。

2.1.2 長期毒性作用 曾勇[62]研究表明，對大鼠完整皮膚連續(xù)90 d(每天6 h)外敷一定劑量(7.0、3.5、1.75 g·kg-1)的狗皮膏后，大鼠的血鉛濃度明顯升高，腎臟、肝臟及腦組織中均存在不同程度的鉛蓄積(以腎臟為最，血鉛、腎臟及肝臟鉛含量在停藥28 d時仍處于較高水平)。高、中劑量組大鼠的腎臟系數(shù)暫時性增高，高劑量組大鼠的尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)在停藥28 d時仍處于較高水平，腎臟等器官均未出現(xiàn)明顯的病理性改變。分析認(rèn)為，腎臟為狗皮膏潛在的毒性靶器官，考慮到鉛的毒性較為隱匿，推測狗皮膏對腎臟的影響處于尚未造成明顯病理性損害的早期階段。

郭巧珍等[59]研究顯示，對完整及破損皮膚家兔連續(xù)90 d外敷一定劑量(3.0、15.4、30.8 mg·kg-1)的朱紅膏，兩種皮膚狀態(tài)高、中劑量組家兔均出現(xiàn)嗜酸性皮炎改變及腎近曲小管上皮濁腫的病變(高劑量組較中劑量組明顯)，高劑量組家兔腎臟等器官出現(xiàn)汞蓄積。停藥30 d后，以上病變基本恢復(fù)，僅高劑量組少數(shù)家兔仍可見近曲小管上皮濁腫，臟器中的汞含量亦明顯降低。3.0 mg·kg-1(10倍人臨床擬用劑量)為安全劑量。王樂平[63]研究發(fā)現(xiàn)，19.04 mg·kg-1劑量(生藥計)的朱紅膏對大鼠破損皮膚外敷，給藥14 d即可引起大鼠腎組織形態(tài)學(xué)的改變(以腎近曲小管上皮細(xì)胞腫脹為主)，給藥28 d病變加重，停藥后有所減輕，但在觀察時間(28 d)內(nèi)仍未完全恢復(fù)。9.52 mg·kg-1(生藥計，5倍人臨床常用劑量)為安全劑量，給藥28 d較為安全。以尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)為損傷指標(biāo)，朱紅膏對大鼠潰瘍皮膚連續(xù)給藥14 d出現(xiàn)腎毒性的最低劑量為152.32 mg·kg-1(生藥計)。

對大鼠破損皮膚連續(xù)14 d外敷給予拔毒生肌散(240 mg·kg-1)，可造成大鼠皮膚真皮網(wǎng)織層及其深部血管和腎小管的病理性損傷，損傷與方中所含汞、鉛成分有關(guān)，方中配伍藥味可減輕該損傷[52，64]。路艷麗[65]研究顯示，拔毒生肌散(劑量分別為100、50、25 mg·kg-1)連續(xù)28 d外敷給藥，可造成汞成分在破損皮膚大鼠的血液和腎臟中蓄積。蓄積在血液中的汞在停藥28 d時即可恢復(fù)至正常值，蓄積在腎臟中的汞在停藥56 d時仍有一定殘留。100 mg·kg-1可引起腎小管的可逆性損傷(停藥28 d基本恢復(fù))，50 mg·kg-1為安全劑量，用藥周期不宜超過28 d。在同等給藥劑量條件下，拔毒生肌散所致瘡瘍皮膚大鼠的腎毒性大于破損皮膚大鼠的腎毒性，提示臨床應(yīng)用時應(yīng)考慮具體的損傷條件及創(chuàng)面深度對藥物毒性的影響。

陳榮明等[66-67]研究表明，對小鼠皮膚創(chuàng)面連續(xù)15 d外敷一定劑量的紅升丹(2.7 mg·d-1)、五五丹(2.7、5.4 mg·d-1)、白降丹(0.8 mg·d-1)，可造成小鼠腎臟明顯的病理性損害，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，且以遠(yuǎn)曲小管損傷最為明顯。成人較長時間外用時，紅升丹每次用量不宜超過0.1 g，白降丹不宜超過74 mg。李永剛[68]考察了五五丹(每天0.45、0.15、0.05 g·kg-1)連續(xù)28 d外敷及停藥7 d對破損皮膚大鼠的腎毒性。結(jié)果表明，在觀察時間內(nèi)，實驗劑量的五五丹對大鼠腎臟(主要為腎小管)產(chǎn)生了明顯的病理性損害，卵巢、子宮、睪丸、肝臟、胸腺、皮膚亦受到不同程度的損害，并誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，損害作用和凋亡程度與用藥劑量及時間密切相關(guān)，且具有一定的可逆性。

2.1.3 皮膚刺激性 黃倩[60]研究顯示，破損及完整皮膚豚鼠以1 041.9、625.2 mg·kg-1劑量單次接觸紅升丹后，均出現(xiàn)紅斑及水腫等輕度皮膚刺激性反應(yīng)。

2.2 臟器早期損傷指標(biāo)及毒性作用機(jī)制

王樂平[63]研究發(fā)現(xiàn)，尿RBP較尿NAG更適合用于監(jiān)測朱紅膏的腎臟靶器官早期毒性。路艷麗等[69]研究表明，在拔毒生肌散引起的破損皮膚大鼠腎早期損傷的監(jiān)測指標(biāo)中，尿RBP、β2-微球蛋白(β2-MG)、NAG、簇集蛋白(CLU)較SCr、BUN更為敏感，敏感性依次為RBP>NAG>CLU。

朱紅膏的腎毒性可能與氧化損傷、金屬硫蛋白(MT)及能量代謝等環(huán)節(jié)有關(guān)[63]。紅升丹、五五丹、白降丹的腎毒性與增強(qiáng)腎臟脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)[66-67]。五五丹促進(jìn)腎臟細(xì)胞凋亡的作用與其調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(NF-κB)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平有關(guān)[68]。

3 結(jié)語

綜上所述，含礦物類中藥外用制劑大多具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)組織修復(fù)與再生等藥理作用，部分制劑尚可作用于血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。對受試動物可產(chǎn)生一定的毒性作用和皮膚刺激性，毒性作用集中表現(xiàn)為制劑中的重金屬(主要為汞和鉛)在血液和腎臟等臟器的蓄積，并可導(dǎo)致以腎臟為主的臟器的病理性損傷。腎毒性機(jī)制涉及氧化損傷、MT、能量代謝和細(xì)胞凋亡等環(huán)節(jié)。

含礦物藥外用制劑在臨床應(yīng)用時需考慮用藥劑量、周期及患者病情差異，并需密切監(jiān)測相關(guān)損傷指標(biāo)。但從整體來看，對于含礦物類中藥外用制劑藥理毒理作用的研究尚不夠深入和全面，在今后研究中應(yīng)加以重視，以充分保證其臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

[1] 馬王堆漢墓帛書整理小組編.五十二病方[M].北京：文物出版社，1979.

[2] 莫正紀(jì)，牟家琬，李明遠(yuǎn)，等.冰黃膚樂軟膏抗皮膚癬菌活性及止癢作用研究[J].中成藥，2000，22(3)：220-222.

[3] 王成玉.冰黃膚樂軟膏的體外抗菌活性觀察[J].山東醫(yī)藥，2010，50(33)：18.

[4] 李宏達(dá)，楊望孫，李宏俠.冰硼散劑型改革后臨床效應(yīng)的探討[J].陜西中醫(yī)，1990，11(1)：37-38.

[5] 于友華，范斌.宮糜方對金黃色葡萄球菌所致家兔陰道炎治療作用的實驗研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1998，4(10)：36-37.

[6] 遲曉娟，朱志杰，張淞，等.治糜靈栓對白色念珠菌致家兔陰道炎及組胺致豚鼠皮膚瘙癢的影響[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36(5)：73-75.

[7] 鄒節(jié)明，潘佐靜，張家銓，等.桂林西瓜霜藥效學(xué)及毒理研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志，2003，11(4)：159-163.

[8] 劉巖，李玲玲，孫虹，等.三種婦科栓劑對大鼠宮頸糜爛模型的治療作用及抗菌活性的比較[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(8)：18-20.

[9] 周邦靖，周六貴.紅升丹、白降丹對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌殺菌效力的測定[J].成都中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1982(3)：60-61.

[10] 蘇福友，郝素珍，劉蕾，等.白降丹廣譜殺菌效力的實驗研究[J].中醫(yī)藥研究，1991(2)：49-50.

[11] 左金明，胡寶生，袁勇.紅升丹和黃升丹抑菌效果的實驗[J].基層中藥雜志，1999，13(4)：14.

[12] 程艷香，江敬紅，洛若愚，等.二黃散清除hrHPV的機(jī)制[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(20)：1773-1775.

[13] 程艷香，濮德敏，劉嶸，等.含砷復(fù)方中藥對慢性宮頸炎的治療作用及其對HPV負(fù)荷量的影響[J].新中醫(yī)，2007，39(10)：45-47.

[14] 王紅英，石明鍵，劉惟莞，等.馬應(yīng)龍麝香痔瘡栓抗炎鎮(zhèn)痛作用的實驗研究[J].湖北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1998，19(1)：31-33.

[15] 趙貴琴，李帆帆，李純剛，等.狗皮膏抗炎鎮(zhèn)痛作用試驗研究[J].中藥與臨床，2011，2(4)：27-29.

[16] 董小鵬，王麗娟，易華，等.生肌玉紅膏鎮(zhèn)痛抗炎作用的實驗研究[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，28(1)：10-12.

[17] 李元靜，侯志孝，吳燕敏，等.牙痛寧丸鎮(zhèn)痛抗炎藥理作用研究[J].天津藥學(xué)，1999，11(3)：28-30.

[18] 林超岱.治糜靈栓治療宮頸糜爛的臨床與實驗研究[J].中國中醫(yī)藥科技，1997，4(3)：175.

[19] 薩礎(chǔ)拉，姜艷艷，劉洋，等.蒙藥婦康凝膠劑鎮(zhèn)痛抗炎作用的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(12)：2221-2223.

[20] 徐又先.中藥二黃散對實驗大鼠宮頸炎的治療效果及藥物作用機(jī)制的探討[D].武漢：華中科技大學(xué)，2007.

[21] 姚冬梅.中藥二黃散對宮頸炎癥及宮頸上皮內(nèi)瘤變治療作用的初步探討[D].武漢：華中科技大學(xué)，2007.

[22] 彭細(xì)果，徐生紅，張春梅.不同賦形劑調(diào)制七厘散外敷對急性血瘀證大鼠模型血液流變學(xué)的影響[J].湖南中醫(yī)雜志，2008，24(1)：75-78.

[23] 姚昶，施裕新，朱永康，等.生肌玉紅膏對小鼠機(jī)械性創(chuàng)面微循環(huán)影響的實驗研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2005，26(11)：68.

[24] 姚昶，許芝銀.升丹制劑對小鼠機(jī)械性創(chuàng)面微循環(huán)影響的實驗研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2000，16(4)：217-218.

[25] 李儀奎，金若敏，張海桂，等.冰硼散的藥效學(xué)研究[J].中藥藥理與臨床，1995(1)：8-11.

[26] 呂培文，張蒼，宋孝瑜，等.朱紅膏治療慢性潰瘍的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2003，9(5)：364-366.

[27] 王樂平，羅玲，董建勛，等.朱紅膏促進(jìn)大鼠慢性皮膚潰瘍創(chuàng)面愈合量效關(guān)系研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(5)：1237-1240.

[28] 何秀娟，林燕，呂喆，等.朱紅膏對脂多糖刺激人單核細(xì)胞系T_省略_細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和黏附分子的影響 [J].首 都 醫(yī) 科大學(xué)學(xué)報，2013，34(4)：572-575.

[29] 林燕，戴淼可，何秀娟，等.朱紅膏對基質(zhì)金屬蛋白酶活性及成纖維細(xì)胞分泌的影響[J].中國中藥雜志，2013，38(11)：1795-1799.

[30] 陳惠華，黃復(fù)查.龍珠軟膏祛腐生肌的藥效學(xué)研究[C]//中華中醫(yī)藥學(xué)會第十二次大腸肛門病學(xué)術(shù)會議暨第十一屆中日大腸肛門病學(xué)術(shù)交流會資料選.吉林，2006.

[31] 姚昶，潘立群.生肌玉紅膏對創(chuàng)面堿性成纖維生長因子含量影響的實驗研究[J].江蘇中醫(yī)，1999，20(8)：42.

[32] 馮文哲，譚從娥，李一兵.生肌玉紅膏對肛瘺術(shù)后創(chuàng)面pH值的影響[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，25(1)：24-25.

[33] 姚涌暉.生肌玉紅膏改善創(chuàng)面微循環(huán)與促進(jìn)創(chuàng)面愈合的臨床與實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[34] 陳平，張自強(qiáng)，施展，等.生肌玉紅膏促進(jìn)大鼠背部創(chuàng)面愈合的實驗研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2010，31(5)：58-59.

[35] 陳運(yùn).生肌玉紅膏祛腐生肌與促進(jìn)創(chuàng)面愈合的臨床及實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[36] 曾凡波，崔小瑞，周漠炯.龍珠軟膏治療燒、燙傷的藥效學(xué)研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2001，8(4)：240-241.

[37] 趙春霖，王麗娟，董小鵬，等.生肌玉紅膏對大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面愈合過程中羥脯氨酸水平和膠原比例的影響[J].中成藥，2013，35(11)：2329-2332.

[38] 趙春霖，王麗娟，董小鵬，等.生肌玉紅膏對深Ⅱ度燒傷小鼠免疫功能的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24(4)：3-4.

[39] 蔣秋燕，唐乾利.桂林西瓜霜局部噴敷治療宮頸糜爛180例[J].中醫(yī)外治雜志，1997(4)：5.

[40] 唐厚秀，蔣秋燕，唐乾利，等.宮頸糜爛應(yīng)用桂林西瓜霜外敷治療臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，36(9)：1515-1517.

[41] 趙慧，李妹燕，覃秀珠，等.桂林西瓜霜對不同程度宮頸糜爛的臨床療效觀察[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013(6)：764-766.

[42] 蔣秋燕，張琪，莫海霞，等.桂林西瓜霜對宮頸糜爛VEGFmRNA表達(dá)的影響[J].中國婦幼保健，2011，26(30)：4776-4777.

[43] 蔣秋燕，宋金玲，莫海霞，等.桂林西瓜霜對宮頸柱狀上皮外移患者堿性成纖維細(xì)胞生長因子mRNA的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(1)：17-19.

[44] 蔣秋燕，李艷林，莫海霞，等.桂林西瓜霜對Ⅲ度宮頸糜爛VEGF蛋白表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(3)：472-473.

[45] 董林紅，蔣秋燕，宋金玲，等.桂林西瓜霜對宮頸糜爛組織細(xì)胞的影響研究[J].中國婦幼保健，2012，27(7)：1079-1081.

[46] 蔣秋燕，莫海霞，宋金玲，等.桂林西瓜霜對宮頸糜爛組織細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)影響的研究[J].新中醫(yī)，2012，44(5)：70-72.

[47] 張萬強(qiáng)，楊麗平，宋慶慧，等.外用白脈軟膏對家兔橈骨骨折模型愈合過程及骨痂組織結(jié)構(gòu)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18(2)：170-172.

[48] 黃有榮，高冠群，楊麗平，等.白脈軟膏對家兔橈骨骨折愈合過程及骨痂骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、堿性成纖維細(xì)胞生長因子水平的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(13)：3599-3602.

[49] 郭文華.運(yùn)動訓(xùn)練與白脈軟膏對腦梗死大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)及皮質(zhì)GAP-43和p38MARK表達(dá)影響的實驗研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2009.

[50] 于艷輝，石菊，許艷茹，等.FK1栓對實驗性陰道炎的抗炎作用[J].中藥藥理與臨床，2012，28(5)：214-217.

[51] 張銘華.七厘散聯(lián)合芒硝外敷治療急性軟組織損傷的實驗研究及臨床初步應(yīng)用[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[52] 賀蓉，彭博，路艷麗，等.拔毒生肌散及其拆方對大鼠破損皮膚組織形態(tài)學(xué)的影響觀察[J].中國中藥雜志，2012，37(06)：715-718.

[53] 周勇.生肌玉紅膏促進(jìn)慢性下肢潰瘍創(chuàng)面肉芽生長臨床與實驗研究 [D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[54] 陳紅風(fēng)，朱瀅.紅升丹現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2012，37(6)：746-749.

[55] 姚昶，許芝銀.升丹制劑對創(chuàng)面肉芽生長影響的實驗研究[J].江蘇中醫(yī)，2000，21(4)：44.

[56] 姚昶，許芝銀.紅升丹提毒祛腐機(jī)理的實驗研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2001，17(4)：227-229.

[57] 陳立江，張勝，繆家林，等.復(fù)方西瓜霜滴眼液主要藥效學(xué)研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，10(4)：132-133.

[58] 耿志輝，李天舒，劉利.治糜靈栓體外抗陰道毛滴蟲的作用[J].中國血吸蟲病防治雜志，2009，21(4)：308-310.

[59] 郭巧珍，廖明陽，王和枚，等.朱紅膏對家兔的安全性評價[J].毒理學(xué)雜志，2010，24(1)：87-88.

[60] 黃倩.升丹制劑外用急性毒性及皮膚刺激性實驗的研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[61] 曹玉娥，陳小淼，周志蘭，等.不同劑量的含汞制劑對家兔急性毒性的研究[J].中國中藥雜志，2012，37(6)：723-727.

[62] 曾勇.傳統(tǒng)外用制劑狗皮膏安全性評價及重金屬鉛的蓄積性研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[63] 王樂平.朱紅膏腎毒性及機(jī)制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[64] 路艷麗，賀蓉，彭博，等.拔毒生肌散中配伍藥味對汞、鉛成分毒性的影響[J].中國中藥雜志，2011，36(15)：2118-2123.

[65] 路艷麗.拔毒生肌散的毒性特點(diǎn)及方中爐甘石對汞毒性的影響研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2013.

[66] 陳榮明.小鼠皮膚創(chuàng)面外用紅升丹及其制劑對腎臟的毒性和機(jī)理初探[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1995，11(2)：73-75.

[67] 陳榮明，許芝銀.白降丹對小鼠腎臟的毒性和機(jī)理探討[J].江蘇中醫(yī)，1996，17(6)：41-43.

[68] 李永剛.升丹制劑——五五丹外用對大鼠的腎毒性及毒性機(jī)制研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[69] 路艷麗，賀蓉，徐啟華，等.外用含汞制劑拔毒生肌散誘導(dǎo)腎早期損傷的敏感監(jiān)測指標(biāo)的比較研究[J].中國中藥雜志，2012，37(6)：706-710.

Research Progress on Pharmacological and Toxicological Effects of External Preparation Containing Mineral Chinese Medicine

QIAO Tingting1，LIU Shengjin1*，LIN Ruichao2，WU Dekang1*，F(xiàn)ANG Fang1

(1.SchoolofPharmacy，NanjingUniversityofChineseMedicine，JiangsuCollaborativeInnovationCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrialization，NationalandLocalCollaborativeEngineeringCenterofChineseMedicinalResourcesIndustrializationandFormulaeInnovativeMedicine，Nanjing210023，China；2.SchoolofPharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China)

The clinical application of external preparation containing mineral Chinese medicine has a long history.Also，their curative effect is distinct.However，pharmacodynamic and toxicological studies on the preparation have long been ignored.Lately，the safety of traditional Chinese medicine preparation has aroused wide concern.In this paper，we reviewed the pharmacological and toxicological effects of the preparation to provide references for further study and rational use of them.

Mineral Chinese medicine；external preparation；pharmacological effects；toxicological effects；Safety；quality control

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.9.003

2015-05-26)

2015年度中醫(yī)藥行業(yè)專項(2015468004-4-2-1)；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(二期)；江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項目(PPZY2015A070)

*

劉圣金，講師，研究方向：中藥鑒定與品質(zhì)評價、礦物藥研究；Tel：025-85811511，E-mail：13770653305@139.com； 吳德康，教授，研究方向：中藥鑒定與品質(zhì)評價、礦物藥研究；Tel：(025)85811511，E-mail：wudekang2008@126.com