鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯在青春期小鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究

張丹，葉逵，王家家，徐海，宋星星，金忠秀，盛杰，李李，劉開永*

（安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽合肥230601）

鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯在青春期小鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究

張丹，葉逵，王家家，徐海，宋星星，金忠秀，盛杰，李李，劉開永*

（安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽合肥230601）

研究鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）在青春期小鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，以300mg/kg DEHP灌胃青春期小鼠，血清樣品經(jīng)固相萃?。╯olid phase extraction，SPE）提取和凈化，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）法測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)的血藥質(zhì)量濃度，以3p97軟件擬合其動(dòng)力學(xué)參數(shù)。DEHP在青春期小鼠體內(nèi)的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)：藥峰質(zhì)量濃度ρmax為（0.47 6±0.028）μg/mL，達(dá)峰時(shí)間Tpeak為（2.539±0.424）h，藥-時(shí)曲線下面積AUC（0-t）為（32.209±11.220）h?μg/mL，分布半衰期t1/2α為（1.886±0.480）h，消除半衰期t1/2β為（36.473±8.324）h。本方法簡便快捷，其靈敏度和準(zhǔn)確度均可滿足青春期小鼠體內(nèi)DEHP代謝動(dòng)力學(xué)研究。DEHP在青春期小鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程符合一級(jí)吸收二室開放模型，其分布較快，代謝較慢。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)；氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用；固相萃??；鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯

鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）是增塑劑的一種，以非共價(jià)鍵形式與塑料產(chǎn)品的聚烯烴類分子結(jié)合，因而容易脫落進(jìn)入環(huán)境中，廣泛存在于食品和化妝品包裝、兒童玩具等[1-5]。鄰苯二甲酸酯對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性作用被認(rèn)為具有年齡依賴性，可能是由于胎兒期和青春期機(jī)體器官發(fā)育，較成人更為敏感[6-10]。DEHP作為一種環(huán)境激素類物質(zhì)，可擾亂機(jī)體內(nèi)分泌功能[11-13]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)其具有肝臟和腎臟毒性[14-16]，從而影響DEHP在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及血液藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。青春期的發(fā)動(dòng)和進(jìn)程受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，人類的青春期性征發(fā)育或性功能發(fā)育年齡正在提前，由此也產(chǎn)生了一系列負(fù)面作用[17-18]。同樣DEHP在青春期人群體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)也將改變，但遺憾的是鮮有該方面的研究報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)以青春期小鼠為研究對(duì)象，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）法測(cè)定血清樣品中的DEHP含量，研究其在青春期小鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，為進(jìn)一步評(píng)估DEHP在動(dòng)物體內(nèi)的代謝與檢測(cè)其在食品中的殘留提供參考依據(jù)。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物、材料與試劑

6 周齡清潔級(jí)ICR小鼠，雄鼠30 只、雌鼠30 只，購自安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（皖）2011-002。實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)一周，自由飲食，溫度23～25 ℃，晝夜均衡；飼料和墊料購自江蘇省協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限責(zé)任公司，飼料合格證號(hào)和墊料檢測(cè)報(bào)告編號(hào)分別為蘇飼審（2008）01008和104242016608D。

HLB固相萃取柱（1 mL，30 mg） 美國Waters公司；DEHP標(biāo)準(zhǔn)品（純度≥99.5%） 美國Sigma公司；色譜級(jí)甲醇 美國Tedia公司；DEHP原料藥（純度＞99.0%）、甲基叔丁基醚（純度≥99%） 國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2儀器與設(shè)備

7890A-5975C氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀 美國Agilent公司；ASE-12固相萃取裝置、AP-02B型無油真空泵天津奧特賽恩斯儀器有限公司；N-EVAP-112氮吹儀美國Organomation公司。

1.3方法

1.3.1動(dòng)物分組、處理及取樣

隨機(jī)挑選48 只健康ICR小鼠（雌雄各半）分為8 組，灌胃前禁食（不禁水）8 h，DEHP（溶于玉米油）按300 mg/kg（以體質(zhì)量計(jì)，下同）灌胃給藥，分別于給藥后0.25、0.67、1.5、3、6、12、24、48 h對(duì)小鼠進(jìn)行眼球摘除法采血，離心取血清。剩余小鼠灌胃等量玉米油，于灌胃后1 h同樣采血分離血清。

1.3.2樣品處理

吸取0.2 mL血清，加入0.6 mL生理鹽水混勻，渦旋10 s，混勻備用。固相萃取柱活化：加入1 mL甲醇，流速2 mL/min；萃取柱平衡：加入1 mL生理鹽水，流速2 mL/min；上樣：將0.8 mL血清生理鹽水混合樣品加入固相萃取柱，流速1 mL/min；萃取柱洗脫：依次加入生理鹽水、10%、30%、50%甲醇溶液，流速1 mL/min；萃取柱洗脫：加入1 mL 10%甲醇-甲基叔丁基醚，流速1 mL/min，收集洗脫液，氮?dú)獯蹈珊蠹尤?.6 mL甲醇復(fù)溶，上機(jī)檢測(cè)。樣品處理過程所使用的玻璃器具均用鉻酸洗液浸泡24 h，超純水沖洗后，色譜級(jí)甲醇潤洗3 次，105 ℃烘干2 h。

1.3.3樣品測(cè)定

1.3.3.1色譜條件

色譜柱：Agilent HP-5MS（30 m×250 μm，0.25 μm）；升溫程序：180 ℃保持1 min，以15℃/min升至200 ℃，保持1 min，再以30 ℃/min升至290 ℃，保持3 min；載氣（He）流速1 mL/min；前進(jìn)樣口溫度250 ℃；壓力81.4 kPa，進(jìn)樣量1 μL，不分流。

1.3.3.2質(zhì)譜條件

電子轟擊離子源；電子能量70 eV；離子源溫度230 ℃；接口溫度280 ℃；四極桿溫度150 ℃；溶劑延遲時(shí)間5 min。質(zhì)量掃描范圍m/z 50～500；根據(jù)保留時(shí)間和特征性離子m/z 279、167、149對(duì)DEHP定性；選擇離子監(jiān)測(cè)模式，m/z 167為定量離子。

1.3.4方法學(xué)考察

1.3.4.1標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

取空白血清加入DEHP標(biāo)準(zhǔn)溶液，得到DEHP系列質(zhì)量濃度：0.05、0.10、0.50、1.00、5.00 μg/mL，進(jìn)行GC-MS分析后，以定量離子m/z 167色譜峰高為縱坐標(biāo)，系列標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸分析。

1.3.4.2精密度與回收率測(cè)定

空白血清添加DEHP標(biāo)準(zhǔn)品，使DEHP終質(zhì)量濃度為0.1、1.0、5.0 μg/mL，每個(gè)質(zhì)量濃度重復(fù)3 個(gè)樣品，然后以1.3.2節(jié)樣品處理方法進(jìn)行前處理及1.3.3節(jié)方法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算血清加入標(biāo)準(zhǔn)品實(shí)測(cè)峰高與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品峰高比值，得到絕對(duì)回收率。同一天、同一批樣品重復(fù)3 次，連續(xù)3 d，測(cè)得其日內(nèi)和日間精密度，以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation，RSD）表示。

1.3.4.3方法靈敏度

通過加標(biāo)實(shí)驗(yàn)，以0.1 μg/mL的添加質(zhì)量濃度進(jìn)樣3 次，以信噪比（signal to noise ratio，RSN）等于10來計(jì)算最低定量限（limit of quantification，LOQ），以RSN等于3計(jì)算最低檢測(cè)限（limit of detection，LOD）。

1.4藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析

2　結(jié)果與分析

2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線

線性回歸方程為Y=99 411X-6 195.4，R2= 0.999 4。通過標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制可以看出本分析方法在DEHP質(zhì)量濃度較寬的范圍內(nèi)具有較好的線性關(guān)系。

2.2方法精密度和回收率

表1　小鼠空白血清添加DEHP的回收率和精密度Table1Recoveris and precision of DEHP spiked in mouse serum

表1　小鼠空白血清添加DEHP的回收率和精密度Table1Recoveris and precision of DEHP spiked in mouse serum

添加質(zhì)量濃度/（μg/mL）日內(nèi)日間絕對(duì)回收率/%RSD/%絕對(duì)回收率/%RSD/% 0.164.23±6.219.6765.78±5.908.97 171.01±5.187.2970.54±3.765.34 574.87±2.162.8973.01±2.753.7 8

如表1所示，實(shí)驗(yàn)的絕對(duì)回收率在64.23%～74.87%之間，RSD均小于10%。本實(shí)驗(yàn)對(duì)固相萃取條件進(jìn)行了優(yōu)化，在固相萃取的洗脫過程中，若洗脫劑的濃度選擇不當(dāng)會(huì)使目標(biāo)物脫附，回收率降低。洗脫曲線實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，10%、30%、50%的甲醇洗脫小柱，均未在洗脫流出液中檢測(cè)到DEHP，達(dá)到60%時(shí)目標(biāo)物被檢測(cè)到?？紤]到血清樣品直接過柱處理，選擇甲醇梯度洗脫，逐漸增加溶劑強(qiáng)度以避免血清蛋白沉淀堵塞小柱。在預(yù)實(shí)驗(yàn)階段，50%甲醇可以使血清出現(xiàn)少許絮狀沉淀，故未選擇50%甲醇做一步洗脫。

在選擇洗脫溶劑時(shí)，直接用100%甲醇一次洗脫目標(biāo)物時(shí)，發(fā)現(xiàn)小柱仍有目標(biāo)物未被洗脫，而10%甲醇-甲基叔丁基醚洗脫效果很好，故選用10%甲醇-甲基叔丁醚作為洗脫劑。本方法采用血清樣品直接稀釋過柱，簡便易行，回收率較好。

2.3方法靈敏度

結(jié)果顯示最低檢測(cè)限LOD = 0.004 μg/mL，最低定量限LOQ = 0.013 μg/mL，表明該測(cè)定方法的靈敏度較好。

2.4血藥質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線

圖1　DEHP在小鼠體內(nèi)平均血藥質(zhì)量濃度--時(shí)間曲線Fig.1Average concentration-time curve of DEHP in mouse serum

如圖1所示，血藥質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線顯示，DEHP口服吸收速率較快，在給藥后3 h，DEHP的血藥質(zhì)量濃度達(dá)到最大，為（0.782±0.105）μg/mL。在第48小時(shí)，DEHP仍維持較高的質(zhì)量濃度，暗示其體內(nèi)消除速率較慢。

2.5DEHP動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

以AIC（Akaike’s Information Criterion）值和WSS（加權(quán)殘差平方和）為指標(biāo)，AIC和WSS越小，擬合程度越好。結(jié)果表明：以權(quán)重為1/ρ2時(shí)，擬合為一級(jí)吸收二室開放模型較好，相關(guān)參數(shù)見表2。分布半衰期t1/2α為（1.886±0.480）h，消除半衰期t1/2β為（36.473±8.324）h，表明DEHP在體內(nèi)分布較快，而代謝較慢，暗示DEHP在體內(nèi)有較強(qiáng)的蓄積性。擬合的藥物動(dòng)力學(xué)方程為ρt=1.6e-0.386t+0.256e-0.019t。

表2DEHP在青春期小鼠體內(nèi)代謝的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)Table2Major pharmacokinetic parameters of DEHP in pubertal mice

注：A.分布相初始質(zhì)量濃度；B.消除相初始質(zhì)量濃度；α.分布相速率常數(shù)；β.消除相速率常數(shù)；Ka.吸收速率常數(shù)；K10.轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；t1/2α.分布半衰期；t1/2β.消除半衰期；t1/2Ka.吸收半衰期；K21.周邊室至中央室轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；K12.中央室至周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；AUC（0-t）.藥-時(shí)曲線下面積；CL.清除率；Tpeak.達(dá)峰時(shí)間；ρmax.達(dá)峰質(zhì)量濃度。

DEHP分布半衰期為（1.886±0.480）h，消除半衰期為（36.473±8.324）h，表明DEHP在小鼠體內(nèi)吸收較快，而消除較慢，說明DEHP易在小鼠體內(nèi)蓄積。有學(xué)者的研究表明：人類口服DEHP后2 h其一級(jí)代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單（2-乙基己基）酯（mono（2-ethylhexyl）phthalate，MEHP）達(dá)到最大值，24 h后，約67%的DEHP代謝至尿液中，另外有3.8%的DEHP在第2天代謝至尿液中，與DEHP在人體內(nèi)吸收較快而消除較慢的結(jié)論基本一致[19-20]。

因此，研究DEHP在小鼠各組織中的消長規(guī)律，建立準(zhǔn)確可靠的DEHP在小鼠體內(nèi)的生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，獲得生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的參數(shù)，驗(yàn)證所建立的生理模型并進(jìn)行生理模型的種屬（人）間外推，通過生理模型建立DEHP在靶組織殘留的預(yù)測(cè)模式以保護(hù)人類健康顯得尤為重要[21]。本研究的結(jié)果表明，DEHP灌胃內(nèi)服后在小鼠體內(nèi)符合二室開放模型，分布半衰期約為1.9 h，消除半衰期約為36.5 h，認(rèn)為該化合物是一種長半衰期毒物，而且測(cè)得DEHP在體內(nèi)分布相速率常數(shù)α約為消除相速率常數(shù)β的20 倍，表明該化合物在體內(nèi)具有分布過程較快、消除過程慢的特征。同其他成年哺乳動(dòng)物比較，DEHP在青春期小鼠體內(nèi)的消除半衰期較長，其原因有待進(jìn)一步研究[22-25]。

肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病已經(jīng)成為人類健康的主要?dú)⑹帧Ｓ捎贒EHP是一種脂溶性物質(zhì)，更容易囤積在脂肪細(xì)胞內(nèi)，因此，肥胖者體內(nèi)更容易發(fā)生DEHP蓄積，也更容易受到其類雌激素作用的影響。開展DEHP在青春期肥胖模型小鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過程研究具有深遠(yuǎn)意義。

3　結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法采用血清樣品直接稀釋過柱，簡便易行，所獲得的模型線性關(guān)系、回收率和精密度較好。DEHP在青春期小鼠體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過程符合一級(jí)吸收二室開放模型，分布半衰期約為1.9 h，消除半衰期約為36.5 h，DEHP在青春期小鼠體內(nèi)的代謝符合分布快、消除慢的特征。

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Pharmacokinetics of Di-（2-ethylhexyl）phthalate in Pubertal Mice

ZHANG Dan，YE Kui，WANG Jiajia，XU Hai，SONG Xingxing，JIN Zhongxiu，SHENG Jie，LI Li，LIU Kaiyong*
（School of Public Health，Anhui Medical University，Hefei230601，China）

A pharmacokinetic study of di-（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）was carried out in pubertal mice.The serum of pubertal mice was collected after oral administration of DEHP at a dose of300mg/kg，and DEHP was extracted from the serum samples and purified by solid phase extraction（SPE）.The DEHP concentrations in serum at different time points were assayed by gas chromatography-mass spectrometry（GC-MS）and the pharmacokinetic parameters were calculated by3p97software.The major pharmacokin etic parameters of DEHP in pubertal mice were obtained as follows：ρmax（0.476±0.028）μg/mL，Tpeak（2.539±0.424）h，AUC（0-t）（32.209±11.220）h·μg/mL， t1/2α（1.886±0.480）h，and t1/2β（36.473±8.324）h.The method presented is sensitive，accurate and fast，and can meet the requirements for the pharmacokinetic study of DEHP in pubertal mice.The pharmacokinetics of DEHP in pubertal mice was found to be fitted to a two-compartment open model with first order absorption and DEHP reveals the quick distribution and slow elimination.

pharmacokinetics；gas chromatography-mass spectrometry；solid-phase extraction；di-（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）

R155.5

A

1002-6630（2015）05-0185-04

10.7506/spkx1002-6630-201505035

2014-05-04

安徽省高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目（KJ2012Z168）；安徽醫(yī)科大學(xué)中青年學(xué)術(shù)骨干資助基金項(xiàng)目（2012051）；安徽醫(yī)科大學(xué)博士科研基金項(xiàng)目（XJ201112）

張丹（1989—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)槭称沸l(wèi)生學(xué)。E-mail：zhangdan2148@163.com

劉開永（1978—），男，副教授，博士，研究方向?yàn)槭称沸l(wèi)生學(xué)。E-mail：liukaiyong163@163.com