抗血小板藥物在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用進展

阮圣仁 譚淑娜

【摘 要】急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定是ACS發(fā)病的共同機制。血小板活化和聚集在冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS）的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，抗血小板治療貫穿冠心病治療始終?，F(xiàn)存的抗血小板治療的藥物有多種，現(xiàn)將抗血小板藥物在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】急性冠狀動脈綜合征 不穩(wěn)定斑塊 抗血小板藥

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定是ACS發(fā)病的共同機制[1]。血小板活化和聚集在冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS）的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，抗血小板治療貫穿冠心病治療始終。

在現(xiàn)存的多種抗血小板治療的藥物中，經(jīng)過大量安慰劑對照、隨機臨床試驗充分驗證[2-4]，可防治動脈粥樣硬化性血栓形成的抗血小板藥物包括長期口服制劑阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期靜脈內(nèi)應(yīng)用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑（替羅非班、阿昔單抗、依替巴肽）。

1 環(huán)氧化酶抑制劑類

經(jīng)典代表藥：阿司匹林 。阿司匹林最初發(fā)現(xiàn)的藥物作用是解熱鎮(zhèn)痛，但近年來研究表明其有抗血小板作用[5]。目前大量隨機對照臨床試驗匯總分析表明，在心血管高?；颊咧锌寡“逅幬锇⑺酒チ珠L期治療能夠使嚴重血管事件聯(lián)合終點發(fā)生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險減低1/3，非致死性卒中的危險減低1/4，血管事件死亡率減少1/6。阿司匹林在心血管疾病防治中的重要作用正在日益得到重視，現(xiàn)已經(jīng)成為治療急性冠脈綜合征藥物治療的基石。阿司匹林期使用的最低的有效劑量為75-150mg/d，在減少高?；颊哐苁录邪⑺酒チ?5-150mg/d 劑量的療效優(yōu)于更高劑量的療效[6]。因此目前公認的臨床治療劑量為75-150mg/d。其主要不良反應(yīng)為胃腸道副作用，可用質(zhì)子泵抑制劑與以對抗[7]。

2 血小板ADP受體拮抗劑類

經(jīng)典代表藥：噻氯匹定、吡格雷。噻氯匹定由法國SANOFI 公司開發(fā)[8]，1978 年首次在法國上市，1991年美國FDA 批準在美國上市。噻氯匹定通過改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，抑制由ADP 及其他血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，是一種作用比阿司匹林更強的抗血小板聚集藥物。噻氯匹定在治療急性冠脈綜合征方面療效顯著。由于其引起中性粒細胞減少、血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等副作用較大[9]，現(xiàn)此類藥物臨床更傾向于選擇氯吡格雷，氯吡格雷也是由法國SANOFI公司研制，臨床上使用其硫酸鹽。氯吡格雷與噻氯匹定同屬噻吩并吡啶衍生物，作用機制與噻氯匹定類似，但作用更強同時副作用要明顯小于噻氯匹定。氯吡格雷的作用機制是通過可選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP 介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP 釋放后引起的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集[10]。氯吡格雷的活性呈劑量依賴性。在單次口服給藥后2 h 即可觀察到藥效，其血小板抑制作用在連續(xù)給藥3 -7 天后至穩(wěn)態(tài)，最大抑制作用可維持3個月以上，停止用藥后5 天后左右逐漸消失[11]。

3 血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑類

血小板在血栓形成過程中起著重要作用。在正常血液循環(huán)中，血小板處于靜止狀態(tài)；而當受到生理或病理刺激因子作用時，血小板粘附于受損血管處暴露的內(nèi)皮組織。隨后粘附的血小板被內(nèi)皮下組織或局部形成的凝血酶所活化，發(fā)生釋放反應(yīng)和花生四烯酸代謝，由前者分泌釋放的二磷酸腺苷（ADP）和后者形成的血栓烷A（TXA）都可以引起血小板的聚集。血小板的粘附、聚集和活化反應(yīng)都是通過其表面膜糖蛋白的功能實現(xiàn)的[12]。而GPⅡb/Ⅲa是血小板表面含量最多的膜糖蛋白，屬整合素類糖蛋白受體，占血小板總蛋白量的1%～2%。被激活后的血小板就主要依靠GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原（凝血因子Ⅰ）結(jié)合，互相橋連成網(wǎng)，才形成牢固的血栓。因此GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合是多種因素弓I起血小板聚集的不可缺少的最終共同通路。目前臨床使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要分為3類[13]：1.單克隆抗體類拮抗劑 代表藥物為阿昔單抗，2. 肽類拮抗劑 代表藥物為埃替非巴肽，3. 非肽仿生物類拮抗劑 代表藥物為替羅非班。阿昔單抗是第一個臨床應(yīng)用的G P II b/Ⅲa受體拮抗劑，為單克隆抗體，最早（1994年）通過美國FDA審定。是由鼠F（ab）易變區(qū)和人免疫球蛋白恒定區(qū)組成的嵌合體F（ab）片斷，降低了此抗體的抗原性。但此類藥物選擇性不強，作為抗體連續(xù)應(yīng)用會產(chǎn)生嚴重的抗原抗體反應(yīng)[14]，同時出血的風險相比肽類和非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑要高。肽類拮抗劑埃替非巴肽選擇性阻斷粘著蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合，同時是大多數(shù)有關(guān)受體的相對弱的抑制。

4 替羅非班

替羅非班于1998年5月首次在美國上市，劑量依賴性地抑制GPⅡb/Ⅲa受體介導(dǎo)的血小板聚集[15]。靜脈給藥后達峰時間<30min，半衰期為1.5～2.0h，通過腎臟和膽道清除。提要后4h血小板功能恢復(fù)50%。肌酐清除率<30ml/min的患者，替羅非班的半衰期延長3倍，此類患者出血風險明顯增加，劑量應(yīng)減半。1. 靜脈內(nèi)給藥：根據(jù)患者的出血風險和血栓負荷選擇劑量。PCI患者： 建議起始推注劑量10～25μg/kg（3min內(nèi)），維持滴注速0.075～0.15μg /kg/min，通常維持36h，可適當延長。非PCI患者：起始30min滴注 0.4μg /kg/min，維持滴注速率0.1μg /kg/min，維持48～108h.腎功能不全患者需要調(diào)整劑量，肌酐清除率<30ml/min的患者劑量減半。2冠脈內(nèi)給藥：通常在造影后置入支架前給藥，在導(dǎo)絲通過病變后或球囊擴張前，可通過指引導(dǎo)管或造影導(dǎo)管給藥。研究提示替羅非班聯(lián)合血栓抽吸治療優(yōu)于單用血栓抽吸，冠脈血流改善和ST段降低更顯著。PCI術(shù)中冠脈內(nèi)推注替羅非班的推薦劑量：10～25μg/kg，可分次推注，此后靜脈滴注0.075～0.15μg /kg/min，維持36h或適當延長。替羅非班在此類藥物中是安全性相對較高的，但也需要評估出血與血栓的平衡，對于出血風險高的患者應(yīng)該避免用。絕對禁忌證： 過敏、活動性內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血史（30d內(nèi)）、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)動靜脈畸形及動脈瘤、血小板減少。合并下列情況下謹慎使用：①近期（1年內(nèi)）具有臨床意義的出血（胃腸道、泌尿生殖道）；②已知的凝血障礙、血小板異?；蜓“鍦p少病史；血小板計數(shù)<100×109/mm3；④卒中病史（1年內(nèi)）；⑤1個月內(nèi)大型外科手術(shù)或嚴重外傷史；⑥近期硬膜外手術(shù)；⑦主動脈夾層；⑧嚴重為控制的高血壓（SBP≥180mmHg和/或DBP≥110mmHg；⑨急性心包炎（不包括ST段抬高心肌梗死的反應(yīng)性心包炎）；⑩出血性視網(wǎng)膜??；長期血液透析。但替羅非班導(dǎo)致的出血多為輕微出血，發(fā)生率約為10%，嚴重出血罕見（1%～2%）。

近年來各學科學者在抗血小板藥物研究方面取得了巨大進展，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的臨床應(yīng)用應(yīng)該說是抗栓治療的又一里程碑，替羅非班又以其作用機制新穎高效，臨床療效確切，安全性高，得到廣泛臨床應(yīng)用。

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