尿酸代謝與炎癥性腸病關(guān)系的研究進(jìn)展

師麗，袁浩，劉敏，鄭亞，王玉平，郭慶紅

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科；3蘭州大學(xué)第一醫(yī)院甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

尿酸是人體嘌呤代謝分解的最終產(chǎn)物，正常人體內(nèi)的尿酸約2/3經(jīng)腎臟代謝隨尿液排泄，1/3經(jīng)腸道代謝，另有少量隨汗液排出。尿酸經(jīng)腸道的排泄與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腸道菌群有關(guān)，腸上皮細(xì)胞存在各種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，比如ABCG2、SLC2A9等，當(dāng)這些尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)異常時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致尿酸排泄異常。既往研究表明，尿酸與心血管疾病、代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤、帕金森病等多種疾病相關(guān)；新近研究發(fā)現(xiàn)，尿酸與炎癥性腸?。↖BD）也有相關(guān)。IBD是一種慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是遺傳易感性和環(huán)境對(duì)菌群相互作用的結(jié)果，通過(guò)削弱腸道屏障導(dǎo)致腸道免疫的過(guò)度激活。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）和病理不能確定為UC或CD的未定型結(jié)腸炎（IC）。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)IBD患者存在尿酸代謝紊亂，同時(shí)腸道菌群、氧化應(yīng)激均參與了尿酸代謝過(guò)程?，F(xiàn)將尿酸代謝與IBD關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 尿酸代謝影響IBD的機(jī)制

1.1 尿酸代謝對(duì)腸道屏障功能的影響腸道屏障功能障礙是IBD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，大多IBD患者腸黏膜屏障的正常防御功能受損，表現(xiàn)為腸黏膜通透性增加，腸道上皮炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。腸黏膜屏障的完整性破壞，影響腸道上皮細(xì)胞尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，進(jìn)而導(dǎo)致腸道尿酸排泄障礙，尤其合并慢性腎功能不全的IBD患者，腸黏膜功能的改善對(duì)于其預(yù)后有重要意義。

研究顯示，在致病性大腸桿菌和產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染野生型兔模型中，腸道內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性增加，其氧化產(chǎn)物尿酸顯著高于血清尿酸水平，并且腸腔內(nèi)形成尿酸晶體，謂之“腸道痛風(fēng)”［1］。這提示尿酸本身可以在腸道中產(chǎn)生炎癥效應(yīng)，與過(guò)氧化氫無(wú)關(guān)。YUN等［2］研究認(rèn)為，腸道是大鼠尿酸分布和清除的重要器官。在結(jié)腸炎小鼠模型中，由釀酒酵母誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的尿酸增加會(huì)加劇結(jié)腸炎，其機(jī)制可能與腸道內(nèi)尿酸水平升高導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加有關(guān)。GUO等［3］報(bào)道，通過(guò)敲除Uox基因構(gòu)建高尿酸血癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可導(dǎo)致腸道屏障功能損傷，組織學(xué)表現(xiàn)為腸絨毛稀疏、黏膜和黏膜下層水腫，腸道通透性增加，血清TNF-α、IL-6水平升高，可能與尿酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。LV等［4］用上述建模方法進(jìn)一步探索尿酸損害腸道屏障功能的機(jī)制，認(rèn)為其分子機(jī)制是由依賴活性氧的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO激活NLRP3炎癥體，腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而發(fā)生腸道上皮功能障礙。以上研究表明，血清尿酸水平升高是腸道屏障功能的危險(xiǎn)因素。

腸道上皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致腸道上皮尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙，使血清尿酸水平升高。病理性尿酸水平升高預(yù)示炎癥因子風(fēng)暴，即尿酸通過(guò)誘導(dǎo)NALP3與半胱天冬酶1、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白組成NALP3炎癥復(fù)合體，后者激活I(lǐng)L-1β引起并擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。VAZIRI等［5］報(bào)道，慢性腎病大鼠腸尿酸排泄增加，其中腎尿酸排泄嚴(yán)重受損。YANO等［6］在5/6腎切除大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，尿液中尿酸排泄量較低，同時(shí)回腸中ABCG2呈過(guò)表達(dá)，但血清尿酸未顯著增加。此外還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道ABCG2功能障礙影響高尿酸血癥的嚴(yán)重程度［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ABCG2基因敲除小鼠腸道尿酸排泄減少，血清尿酸水平升高；然而經(jīng)尿液排泄的尿酸顯著增加［8］。提示腸道上皮尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2功能障礙對(duì)血清尿酸水平產(chǎn)生影響，表明腸道是尿酸排泄除腎以外的重要途徑。MA等［9］發(fā)現(xiàn)，血清尿酸升高通過(guò)TLR4/NLRP3通路誘導(dǎo)線粒體功能障礙并激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞炎癥損傷，影響腸道微生態(tài)。這證明血清尿酸水平升高可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成腸道上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而影響腸道尿酸排泄，造成連鎖反應(yīng)。

1.2 尿酸代謝對(duì)腸道菌群的影響腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜龐大的微生物形態(tài)系統(tǒng)，受多種因素影響，當(dāng)發(fā)生菌群失調(diào)時(shí)，可影響人體的多種生理代謝活動(dòng)，包括尿酸代謝。腸道菌群通過(guò)分泌產(chǎn)生活性酶參與嘌呤和尿酸的分解代謝，反之腸道菌群的變化可相應(yīng)影響尿酸的生成與分解代謝。

腸道菌群參與尿酸代謝的機(jī)制主要是促進(jìn)尿酸排泄和增加尿酸分解。大腸桿菌能夠分泌嘌呤氧化代謝的關(guān)鍵酶黃嘌呤脫氫酶促進(jìn)尿酸的生成，乳酸菌屬和假單胞菌屬通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（如丁酸）增加腸道尿酸分解，腸道菌群亦可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2和SLC2A9等）參與調(diào)節(jié)尿酸的排泄。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（如丁酸）調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的增生和修復(fù)，改變腸道上皮的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的數(shù)量和分布進(jìn)而影響尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄。

尿酸代謝與腸道菌群之間相互影響，體內(nèi)血尿酸升高可引起腸道環(huán)境的改變，進(jìn)而引起腸道菌群種類和豐度的改變。擬桿菌已被證明是IBD的生物標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者體內(nèi)存在擬桿菌屬的富集，但是否與尿酸水平相關(guān)尚不清楚［10-11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌對(duì)尿酸具有分解作用，比如酪酸梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌等均可以降低尿酸水平。王力等［12］對(duì)高尿酸大鼠模型給予酪酸梭菌干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠血尿酸水平明顯下降，同時(shí)腸道炎癥細(xì)胞因子生成減少，說(shuō)明酪酸梭菌有助于改善腸道慢性炎癥，穩(wěn)定腸道微生態(tài)。此外，加氏乳桿菌可以直接利用嘌呤，減少人體腸道對(duì)食物來(lái)源嘌呤的吸收，有利于加快尿酸代謝。曹統(tǒng)［13］采用Uox基因敲除法建立原發(fā)性高尿酸血癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量減少；給予益生菌補(bǔ)充治療后，小鼠血尿酸水平降低。提示腸道菌群種類及數(shù)量能夠在一定程度上影響尿酸水平。

IBD患者往往合并腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加。腸道益生菌可分解尿酸，降低血尿酸水平，穩(wěn)定腸道微生態(tài)；反之，尿酸水平降低有助于腸道菌群的定植，進(jìn)而改善腸道的慢性炎癥狀態(tài)，恢復(fù)腸道微生態(tài)。這為臨床IBD患者提供了一種新的治療策略。

1.3 尿酸代謝對(duì)氧化應(yīng)激的影響氧化應(yīng)激在IBD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，促氧化劑與抗氧化劑失去平衡可導(dǎo)致腸黏膜損傷［14］。研究表明，IBD患者的抗氧化能力顯著降低，結(jié)腸黏膜中ROS產(chǎn)生的增加和總抗氧化劑的降低可引起嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)［15］。大量研究表明，結(jié)腸炎給予抗氧化劑是有益的。SHASTRI等［16］對(duì)急性結(jié)腸炎小鼠給予抗氧化劑艾地苯醌干預(yù)后，腸道炎癥明顯減輕。GUA?ZELL等［17］對(duì)結(jié)腸炎患者給予抗氧化劑橙皮苷甲基查爾酮進(jìn)行治療，結(jié)果顯示腸道黏膜組織中的促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等顯著降低，腸道炎癥明顯改善。此外，從植物中提取的姜黃素［18］、西花薊馬［19］、橄欖苦苷［20］等均具有抗氧化活性，能夠顯著改善IBD患者或?qū)嶒?yàn)性結(jié)腸炎小鼠的腸道炎癥程度。因此推測(cè)，抗氧化療法可能成為治療IBD的新的策略及靶點(diǎn)，尤其對(duì)藥物耐受及反復(fù)發(fā)作的患者。

尿酸是人體內(nèi)最豐富的自由基清除劑，具有強(qiáng)大的抗氧化能力，可以清除進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)一半以上的自由基［21］。血清尿酸水平升高是對(duì)氧化應(yīng)激增加的生理反應(yīng)，其作為治療性抗氧化劑的潛在價(jià)值已被認(rèn)可。有學(xué)者提出，尿酸抗氧化作用具有局限性，高于生理濃度的尿酸水平會(huì)破壞機(jī)體內(nèi)氧化還原平衡系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷［22］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的雙盲研究比較了1 000 mg尿酸和1 000 mg維生素C對(duì)健康志愿者全身給藥的影響，發(fā)現(xiàn)在藥物輸注期間，尿酸組血清自由基清除能力較基線顯著增加，表明尿酸的抗氧化作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于維生素C［23］。

有研究指出，尿酸的作用具有雙重性，其有益作用即為抗氧化作用，防止氧化應(yīng)激損傷，但尿酸不能清除所有自由基比如超氧化物，且其發(fā)揮抗氧化作用的環(huán)境只是親水環(huán)境；另一方面，尿酸亦與某些氧化物反應(yīng)產(chǎn)生促氧化作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷［24］。HAYDEN等［25］指出，在動(dòng)脈粥樣硬化的微環(huán)境中，尿酸的抗氧化作用可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸饔茫M(jìn)而促進(jìn)粥樣斑塊中低密度脂蛋白的氧化，然而關(guān)于其促氧化作用具體機(jī)制尚不明確。目前研究表明，高尿酸是心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素之一，尿酸能夠通過(guò)多種途徑導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展；同時(shí)尿酸在不同疾病中、不同的病理生理狀態(tài)下，其與氧化還原平衡系統(tǒng)之間的關(guān)系也不同。

血清尿酸的變化可引發(fā)氧化應(yīng)激，加重腸道炎癥，逐漸成為IBD的關(guān)注點(diǎn)。生理濃度下的尿酸在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，而高于生理濃度的尿酸可作為促氧化劑擴(kuò)大機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷［22，26］。以上提示IBD患者尿酸代謝紊亂的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，為其治療提供了新靶點(diǎn)、新策略。

2 尿酸代謝對(duì)IBD患者的病情評(píng)估價(jià)值

目前關(guān)于IBD患者尿酸水平的相關(guān)性研究較少，尿酸對(duì)于IBD患者是一種保護(hù)因素還是一種危險(xiǎn)因素學(xué)術(shù)界仍有爭(zhēng)議。

蔣傳林等［27］報(bào)道，CD患者血清尿酸水平明顯高于健康人群，并且高水平的血尿酸與CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯相關(guān)。譚麗［28］研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平只在重度UC患者降低，且血清尿酸與腸道炎癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)尿酸可能是UC的保護(hù)因素。

然而也有研究顯示尿酸可能是IBD的危險(xiǎn)因素之一，其血清濃度超過(guò)正常范圍會(huì)產(chǎn)生毒性，加重腸道炎癥。尿酸/肌酐比值相對(duì)于尿酸能夠更準(zhǔn)確反映內(nèi)源性尿酸的產(chǎn)生，并且消除不同腎功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)造成的影響，是代表尿酸代謝的生物標(biāo)志物。ZHU等［29］報(bào)道，血清尿酸/肌酐比值與CD的疾病活動(dòng)性相關(guān)，與UC無(wú)關(guān)；對(duì)較高的尿酸/肌酐比值結(jié)腸CD患者和抗釀酒酵母抗體（ASCA）陽(yáng)性的CD患者進(jìn)行誘導(dǎo)治療后，患者的尿酸/肌酐比值顯著降低。這表明尿酸可能是提示CD疾病活動(dòng)性的新指標(biāo)，尿酸水平升高是CD的危險(xiǎn)因素。在UC患者中，尿酸作為危險(xiǎn)因素亦有相關(guān)報(bào)道。TIAN等［30］發(fā)現(xiàn)，UC患者的血清尿酸水平顯著高于健康人群，并進(jìn)一步闡明血清尿酸是UC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王春瑩等［31］證實(shí)，UC患者的血清尿酸水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度、Mayo評(píng)分和血清炎癥因子（TNF-α、ILβ和IL-6）水平呈正相關(guān)。這提示尿酸會(huì)增加UC患者體內(nèi)炎癥因子的分泌，加重UC病情，并有望用來(lái)輔助評(píng)估臨床UC患者病情嚴(yán)重程度。上述文獻(xiàn)表明，尿酸可能是IBD的危險(xiǎn)因素，其水平升高對(duì)腸道炎癥產(chǎn)生影響，血清尿酸水平可能作為評(píng)估IBD患者疾病活動(dòng)性的潛在標(biāo)志物。

關(guān)于IBD患者的尿酸水平對(duì)于臨床病情評(píng)估的價(jià)值，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，既往研究結(jié)果的差異性可能與樣本的來(lái)源、數(shù)量等因素有關(guān)，有待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)?？梢钥隙ǖ氖?，IBD患者存在尿酸水平異常，對(duì)于患者的臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后均有不同程度的影響，監(jiān)測(cè)尿酸水平可能為評(píng)估疾病活動(dòng)性、嚴(yán)重程度提供一定的參考。

3 治療IBD的藥物對(duì)尿酸的影響

IBD患者的尿酸水平受很多因素影響，其中IBD治療藥物對(duì)其影響不容忽視。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者使用5-氨基水楊酸后對(duì)腎功能損傷較大，并影響血清尿酸的分泌與排泄［32］。目前針對(duì)生物制劑使用對(duì)尿酸代謝影響的研究較少，臨床中尚未觀察到使用生物制劑后尿酸水平的變化。

黃嘌呤氧化酶抑制劑具有抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性，在治療自身炎癥性疾病中的功效遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了抑制黃嘌呤氧化酶和降低尿酸鹽水平的能力，這極大地有助于自身免疫性疾病的臨床緩解。別嘌呤醇是常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，在IBD治療中作為硫嘌呤的輔助藥物。CHIARO等［33］研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平升高可增強(qiáng)腸黏膜通透性，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎的惡化；對(duì)結(jié)腸炎小鼠給予別嘌醇灌胃后，腸道炎癥明顯改善，推測(cè)尿酸可能是控制IBD活動(dòng)水平的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。奧沙拉嗪是治療UC的藥物之一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，奧沙拉嗪能夠在一定程度上抑制高尿酸血癥小鼠腸道黃嘌呤氧化酶的活性，同時(shí)降低血清尿酸水平［34］。黃嘌呤氧化酶抑制劑為IBD或合并尿酸水平異常患者治療提供了一種新選擇，一方面有助于腸道炎癥的改善，另一方面能夠一定程度地降低尿酸水平。但目前多數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)自動(dòng)物模型，其臨床適用性需要進(jìn)一步通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估。

尿酸代謝與炎癥性腸病的關(guān)系逐漸受到關(guān)注，腸道菌群、氧化應(yīng)激與尿酸代謝之間相互影響。鑒于尿酸有促氧化和抗氧化的雙重作用，其水平高低對(duì)于IBD患者的臨床改善具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外研究對(duì)IBD患者尿酸水平意義尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，對(duì)于IBD患者尿酸水平是否為IBD的一種臨床危險(xiǎn)因素，其尿酸水平異常是否需要臨床干預(yù)，以及其血清尿酸指標(biāo)可否作為評(píng)估疾病活動(dòng)性、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后、病情復(fù)發(fā)等的標(biāo)志物，還需要大量臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。進(jìn)一步揭示尿酸代謝與炎癥性腸病之間的關(guān)系，可為臨床IBD治療提供更多有效信息，進(jìn)而改善腸道疾病患者的預(yù)后。