口腔扁平苔蘚患者情緒障礙與唾液皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮水平的相關(guān)性*

莫 珩，高承志，王少杰，曲 姍

1)北京大學(xué)人民醫(yī)院口腔科 北京100044 2)北京大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科 北京100044 3)北京大學(xué)人民醫(yī)院心理科 北京100044

(2015-07-08收稿 責(zé)任編輯 趙秋民)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種病因不明、伴有慢性淺表性炎癥的皮膚-黏膜角化異常性疾病。其臨床分型多樣，根據(jù)病損基部黏膜狀況可分為普通型(又稱非糜爛型)和充血糜爛型，后者是OLP的常見亞型。與非糜爛型相比，該亞型具有病情反復(fù)發(fā)作、遷延不愈、自發(fā)痛和刺激痛明顯、惡變率相對較高等特點［1］。相關(guān)研究［2-5］提示OLP可能是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性疾病，因此OLP與免疫因素相關(guān)。近年來研究［6-7］認(rèn)為OLP的發(fā)生、發(fā)展與心理因素關(guān)系密切。社會心理性應(yīng)激經(jīng)過大腦邊緣系統(tǒng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)軸，促使腎上腺分泌皮質(zhì)激素(在人體中主要表現(xiàn)為皮質(zhì)醇)并釋放。持久而強烈的應(yīng)激可導(dǎo)致HPA軸過度活化，造成腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多，導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境紊亂，影響T細(xì)胞的成熟，減弱其免疫力［8］。唾液皮質(zhì)醇近年來被認(rèn)為是較好的評價腎上腺皮質(zhì)功能敏感性和特異性的一線指標(biāo)［9］。腦神經(jīng)甾體脫氫表雄酮(dehydydroepiandrosterone，DHEA)是體內(nèi)一種重要的神經(jīng)甾體，它是皮質(zhì)醇的內(nèi)源性拮抗劑，也是精神和行為的內(nèi)源性調(diào)控劑［10］。該研究采用心理量表——漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depress scale，HAMD)對31例糜爛型OLP患者、40例非糜爛型OLP患者和31例正常對照的心理因素進(jìn)行評估，并檢測唾液皮質(zhì)醇和唾液DHEA的水平，探究OLP的發(fā)生、發(fā)展與精神因素之間的聯(lián)系，以期為OLP的治療提供一個新的突破口。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月至2015年1月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院口腔科黏膜專業(yè)門診的患者71例，根據(jù)《口腔扁平苔蘚診療指南(試行)》，通過詳細(xì)詢問病史、臨床檢查，均符合OLP診斷標(biāo)準(zhǔn)(可疑病例經(jīng)病理活檢確診)。71例患者根據(jù)病損基部黏膜狀況分為糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組。31例糜爛型OLP組患者中男9例，女22例;年齡23～71(51.1±13.5)歲。40例非糜爛型OLP組患者中男14例，女 26例;年齡 22～72(51.3±13.5)歲。另選擇同期在北京大學(xué)人民醫(yī)院普通綜合門診進(jìn)行口腔檢查者作為正常對照組(31例)，其中男12例，女19例;年齡25～73(50.4±14.7)歲。

該研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn):①知情同意參加研究者。②年齡滿18周歲。③初中及以上文化程度，無認(rèn)知障礙和精神疾患。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有灼口綜合征、盤狀紅斑狼瘡或白斑等其他口腔黏膜病。②患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病。③患有較嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、腫瘤。④既往有腎上腺皮質(zhì)功能異常病史者。⑤長期或近期(實驗開始前30 d)有使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，使用抗抑郁、抗焦慮藥物，口服避孕藥等情況。⑥某些藥物或銀汞合金充填物可能引起苔蘚樣反應(yīng)者。⑦近期有精神疾病史者。⑧試驗過程記錄不完整，影響療效判斷者。該研究經(jīng)過北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會的評估和嚴(yán)格審核，最終得到執(zhí)行同意;所有參與者均同意并簽署了知情同意書。3組在年齡、性別方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 焦慮、抑郁心理癥狀評估 采用 HAMA、HAMD評定3組受試者的焦慮、抑郁狀況。采用一對一的訪談法，由經(jīng)過訓(xùn)練的精神科醫(yī)生按照隨機雙盲的原則進(jìn)行，由患者連續(xù)回答上述2個量表的問題。HAMA的臨界值為14分，HAMD的臨界值為20分。

1.3 唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平測定 3組受試者均于上午8:00至9:00收集唾液標(biāo)本(為減少唾液皮質(zhì)醇和DHEA的日變化誤差)，要求患者在收集唾液1 h前不得刷牙，不得進(jìn)食，唇部不得敷藥或是化妝，睜眼端坐低頭，咀嚼無糖口香糖3 min后，將5 min內(nèi)流出的唾液收集到14 mL聚乙烯管中，收集的唾液樣本冷凍(－80℃)保存待用。2～5個月后進(jìn)行皮質(zhì)醇和DHEA測定:待樣本溶解后，以4 000 r/min離心5 min，去除內(nèi)含的唾液蛋白，在上清液中獲取純唾液，使用特定的放射免疫分析試劑盒測定皮質(zhì)醇和DHEA水平，實驗步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0進(jìn)行分析。應(yīng)用單因素方差分析和LSD-t檢驗比較各組間的HAMA得分、HAMD得分以及唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平的差異。采用Pearson相關(guān)分析法評估糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平與HAMA、HAMD得分之間的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者HAMA、HAMD得分及唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平的比較 見表1。

表1 3組受試者HAMA、HAMD得分及唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平的比較

2.2 糜爛型OLP組、非糜爛型OLP組患者HAMA、HAMD得分與唾液皮質(zhì)醇、唾液DHEA水平的相關(guān)分析 糜爛型OLP組患者唾液皮質(zhì)醇水平與HAMA 得分(r=0.965，P ＜0.001)和 HAMD 得分(r=0.923，P ＜0.001)呈正相關(guān);而唾液 DHEA水平與 HAMA 得分(r= －0.948，P ＜0.001)和HAMD 得分(r= －0.966，P ＜0.001)呈負(fù)相關(guān)。非糜爛型OLP組唾液皮質(zhì)醇水平與HAMA得分(r=0.963，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=0.957，P ＜0.001)呈正相關(guān);而唾液DHEA水平與HAMA得分(r= － 0.962，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=－0.971，P ＜0.001)呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

OLP的病因和發(fā)病機制目前尚不明確。以往有許多學(xué)者［6-7］通過各種心理測驗量表的測定和分析，證實了OLP患者多有精神創(chuàng)傷史，OLP的發(fā)病與患者負(fù)性生活事件如刺激、焦慮、抑郁等情緒障礙密切相關(guān)。該研究結(jié)果顯示:糜爛型OLP組與對照組的HAMA、HAMD得分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而非糜爛型OLP組與對照組的HAMA、HAMD得分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示糜爛型OLP的發(fā)生、發(fā)展與焦慮、抑郁等情緒障礙有關(guān)。

負(fù)性生活事件可以引起機體免疫功能的改變，是OLP發(fā)病的誘因之一。有研究［11］報道緊張、焦慮和抑郁等情緒障礙通過增加Th2反應(yīng)而改變Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，從而促進(jìn)了免疫功能的異常調(diào)節(jié)，參與了自身免疫疾病的發(fā)生。情緒障礙的心理過程觸發(fā)了神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)異常和自身免疫疾病細(xì)胞因子的產(chǎn)出［12］。個體長期生活在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，可引起多種疾病，這可能是由于心理內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂導(dǎo)致HPA軸過度激活引起的。皮質(zhì)醇作為重要的“應(yīng)激”激素，是腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素的主要組分，機體早晨的皮質(zhì)醇水平能很好地反映腎上腺皮質(zhì)的功能［9］。DHEA是一種興奮性神經(jīng)甾體，在情緒反應(yīng)、免疫過程、糖及脂代謝等方面具有獨特功能［13］。DHEA是通過HPA軸活化腎上腺分泌的一種皮質(zhì)類固醇，也可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖腺中合成，它是皮質(zhì)醇的內(nèi)源性拮抗劑，也是精神和行為的內(nèi)源性調(diào)控劑［10］。雖然DHEA的實際作用機制目前還尚未完全發(fā)現(xiàn)并且存在著爭議，但低濃度的DHEA被發(fā)現(xiàn)于特定的免疫疾病的患者中，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抑郁癥、灼口綜合征等。它通過調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞而增加IL-2的分泌，并且通過調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞而降低IL-6和IL-10的分泌。DHEA水平的下降導(dǎo)致了細(xì)胞因子的平衡發(fā)生失調(diào)，而這一失調(diào)涉及多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制［14］。

唾液皮質(zhì)醇能反映血清中具有生物活性的游離皮質(zhì)醇水平，與血清游離皮質(zhì)醇有很好的相關(guān)性。同樣，唾液樣本中 DHEA的水平與血清樣本中DHEA是互相對應(yīng)的，可以衡量血清中DHEA的生物活性含量［7］。此外，唾液樣本的收集既簡便易行又不具侵入性，也不像抽血那樣給患者帶來心理壓力，避免了對靜脈穿刺的應(yīng)激反應(yīng)(對患者可能造成的血清皮質(zhì)醇和DHEA的一過性變化)。

唾液的放射免疫檢測是采用專門為唾液設(shè)計、靈敏度高的放射免疫分析試劑盒。該研究結(jié)果顯示，糜爛型OLP組唾液皮質(zhì)醇水平高于對照組，而非糜爛型OLP組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，用Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，糜爛型OLP組患者的唾液皮質(zhì)醇水平與焦慮、抑郁量表得分均呈正相關(guān)性。根據(jù)該研究結(jié)果推測，糜爛型OLP患者由于焦慮、抑郁等情緒障礙，導(dǎo)致機體處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而激活HPA軸，使得皮質(zhì)醇分泌增加。

但是，也有一些學(xué)者認(rèn)為目前的研究結(jié)果還不能確定精神因素與OLP發(fā)病間具有直接的聯(lián)系，精神因素在OLP發(fā)病中的作用機制目前尚難以闡明:林玲等［15］采用焦慮自評量表、抑郁自評量表、HAMA、HAMD對56例OLP患者進(jìn)行評定，發(fā)現(xiàn)OLP組患者的焦慮、抑郁等情緒障礙較正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故不能斷定OLP的發(fā)生、發(fā)展與焦慮、抑郁等情緒障礙有關(guān);另外，未發(fā)現(xiàn)OLP患者的血清皮質(zhì)醇水平與焦慮、抑郁等情緒障礙相關(guān)。這一結(jié)論與Hirota等［16］和 Alshahrani等［17］的研究結(jié)果相似。Girardi等［18］對31例OLP患者的唾液皮質(zhì)醇測定發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OLP組患者抑郁、焦慮評分與唾液皮質(zhì)醇之間并無相關(guān)性。

以上這些研究得出了與作者研究不一致的結(jié)果，其原因可能與以下兩方面的因素有關(guān):首先，不同的研究采用了不同的心理量表和不同的統(tǒng)計學(xué)方法，導(dǎo)致出現(xiàn)了以上有爭議性的結(jié)果。評估焦慮、抑郁等情緒障礙的心理量表種類繁多，但并未采取統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。其次，在上述這些研究中，OLP患者并沒有進(jìn)行臨床分型，非糜爛型OLP與糜爛型OLP混在一起，從而導(dǎo)致差異很大甚至相反的研究結(jié)果。

很多研究［19-21］發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的DHEA水平低于正常人，而應(yīng)用DHEA治療后癥狀明顯改善。Dias Fernandes等［22］研究發(fā)現(xiàn)灼口綜合征患者早晨唾液中的DHEA水平低于正常對照組。該研究結(jié)果顯示，糜爛型OLP患者唾液中的DHEA水平雖然低于正常對照組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，其原因可能與該研究的樣本量偏少有關(guān)，有待于擴大樣本進(jìn)一步驗證。另外，根據(jù)該研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，一些使用抗抑郁和焦慮藥物治療的OLP患者被排除在外，而這些藥物可能會影響唾液中DHEA的水平;因此可以推測，由于這些病例的排除，影響了OLP患者唾液中DHEA水平。這一結(jié)論與Girardi等［18］的研究結(jié)果相一致。此外，Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組患者的唾液DHEA水平與焦慮、抑郁量表得分均呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，情緒障礙和唾液皮質(zhì)醇在OLP特別是糜爛型OLP的發(fā)病中發(fā)揮了作用。將唾液皮質(zhì)醇作為OLP患者應(yīng)激水平的指標(biāo)可嘗試在口腔科臨床中使用。

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