葉酸聯(lián)合降壓藥預防H型高血壓患者腦卒中的系統(tǒng)分析

邱爽 楊波 平海芹 王慧 周三風

臨床研究

葉酸聯(lián)合降壓藥預防H型高血壓患者腦卒中的系統(tǒng)分析

邱爽 楊波 平海芹 王慧 周三風

目的 評價降壓藥與降壓藥聯(lián)合葉酸預防H型高血壓患者腦卒中發(fā)生/復發(fā)的差異。方法通過檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase、ScienceDirect、Cochrane圖書館臨床對照試驗中心資料數(shù)據(jù)庫中所有比較降壓藥與降壓藥聯(lián)合葉酸治療H型高血壓患者腦卒中發(fā)生率的隨機對照研究（RCT），對納入的研究進行Jadad質(zhì)量評分，其結(jié)果采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入10項隨機對照研究，病例總數(shù)1614例，治療組838例，對照組776例。Meta分析表明，對于H型高血壓患者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比，預防腦卒中發(fā)生/復發(fā)方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.29，95%CI 0.21～0.40，P＜0.01）。對于研究起點無腦卒中的H型高血壓患者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比在預防腦卒中發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.34，95%CI 0.24～0.49，P＜0.01）。對于研究起點有腦卒中的H型高血壓患者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比在預防腦卒中復發(fā)方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.16，95%CI 0.08～0.33，P＜0.01）。結(jié)論 葉酸聯(lián)合降壓藥能有效降低H型高血壓患者腦卒中發(fā)生與復發(fā)率。

H型高血壓； 葉酸； 腦卒中； 系統(tǒng)分析

高血壓具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高的特點，已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號殺手[1,2]，然而高血壓是可預防和控制的疾病。控制高血壓患者的血壓水平，可顯著降低高血壓患者腦卒中及心血管事件發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量，有效減輕疾病負擔,改善患者遠期預后[3]。同型半胱氨酸是人體細胞蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，而蛋氨酸代謝涉及葉酸，當葉酸缺乏蛋氨酸通路受阻，會導致同型半胱氨酸升高。健康成人血漿同型半胱氨酸水平5～10μmol/L，如果同型半胱氨酸＞10μmol/L 則為高同型半胱氨酸血癥。高血壓伴高同型半胱氨酸血癥稱為H型高血壓[4,5]。在我國原發(fā)性高血壓患者中，大多數(shù)患者都屬于H型高血壓[6]。高血壓與高同型半胱氨酸均可導致腦卒中等嚴重心腦血管事件，血漿中同型半胱氨酸水平與腦卒中的發(fā)生率密切相關(guān)[7]。國內(nèi)外多項研究[8-19]表明，葉酸在腦卒中的預防方面發(fā)揮著重要作用。為探究葉酸對高血壓患者腦卒中的預防是否有作用，本研究用Meta分析的方法對葉酸聯(lián)合降壓藥治療H型高血壓預防腦卒中的作用進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 所有比較降壓藥與降壓藥聯(lián)合葉酸治療H型高血壓患者腦卒中發(fā)生率的隨機對照研究，文獻要求公開發(fā)表過一次、資料完整，無論是否采用盲法。排除文獻資料不全、無法獲得全文、未提供足夠數(shù)據(jù)、重復發(fā)表的文獻。治療者除葉酸外還給予其他治療，對照組除了基礎(chǔ)降壓治療還給予其他治療。文獻為中文和英文。

1.1.2 研究對象 給予降壓藥、葉酸治療的H型高血壓患者。

1.1.3 納入標準 均為隨機對照試驗；均為確診的H型高血壓患者；研究目的為評價葉酸聯(lián)合降壓藥對H型高血壓患者腦卒中發(fā)生/復發(fā)率的分析。納入研究對象不受性別、年齡、種族、教育程度等的限制。

1.1.4 干預措施 治療組給予降壓藥+葉酸（不論給予的降壓藥種類），對照組給予同種類同劑量降壓藥。

1.1.5 結(jié)局指標 隨訪結(jié)束時比較兩組患者隨訪期間腦卒中的發(fā)生/復發(fā)情況。

1.2 文獻檢索

1.2.1 數(shù)據(jù)庫檢索 通過檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及 PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase、ScienceDirect、Cochrane 圖書館臨床對照試驗中心資料數(shù)據(jù)庫（文獻年份不限），納入所有比較降壓藥與降壓藥聯(lián)合葉酸預防H型高血壓患者腦卒中的隨機對照研究。

1.2.2 檢索策略 根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的不同特點，采用相應的檢索策略。中文數(shù)據(jù)庫所采用的檢索詞有“H型高血壓”“葉酸”“依那普利”“依那普利葉酸”“腦卒中”“同型半胱氨酸”。英文數(shù)據(jù)庫所采用 檢 索 詞 有 “H-hypertensive”“hypertensive”“Enalapril”“Folic acid tablet”“Stroke”。

1.3 文獻篩選 由2名評價者按照設(shè)定的納入標準，對所有文獻進行評價，通過討論決定不一致的情況，對于雷同的文獻，僅選擇質(zhì)量較高、數(shù)據(jù)完整的文獻。

1.4 質(zhì)量評價 評價文獻質(zhì)量使用Jadad評分法[8]。Jadad評分法包括三個方面的內(nèi)容：隨機、盲法、失訪及退出情況。如果文章提到隨機、盲法、失訪情況，有一項則加1分，共3分。若描述隨機方法錯誤則減1分，若正確則加1分。描述盲法不正確減1分，正確則加1分。若隨機和盲法未描述既不加分也不減分。分數(shù)為0～5分，達到3分以上的文獻則認為質(zhì)量較高。

1.5 資料提取 根據(jù)設(shè)定的數(shù)據(jù)提取表提取文獻，內(nèi)容包括研究者、發(fā)表年份、所選藥物、研究起點有無腦卒中、總病例數(shù)、試驗組/對照組例數(shù)、腦卒中新發(fā)或再發(fā)病例數(shù)、Jadad評分。再由另一名研究者對數(shù)據(jù)資料進行核對，以保證結(jié)果的可靠性。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.2統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料采用比值比，以95%可信區(qū)間（CI）表示。對臨床研究的結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，存在異質(zhì)性時，采用隨機效應模型分析；不存在異質(zhì)性則采用固定效應模型分析。采用倒漏斗圖檢驗文獻有無發(fā)表偏倚，若漏斗圖出現(xiàn)不對稱或不完全對稱提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過搜索數(shù)據(jù)庫閱讀文獻，排除無法獲得全文的文章、與研究主題無關(guān)的文章、雷同的文章等，初篩納入文獻20篇。認真閱讀全文，排除結(jié)局指標無腦卒中的文獻10篇，最終入選文獻10篇[8-17]，均為中文文獻。

2.2 納入文獻的一般情況及質(zhì)量評價 依那普利葉酸片與對照組進行比較的文獻有7篇[10-16]，ACEI+CCB+葉酸與對照組進行比較的文獻有2篇[8，9]，降壓藥物不明與對照組進行比較的文獻有1篇[17]。病例數(shù)總計1614例，治療組（降壓藥+葉酸）803例，對照組（單用降壓藥）811例。納入研究文獻基本特征見表1。

表1 納入研究文獻基本特征

2.3 葉酸合并降壓藥與單用同種同劑量降壓藥對高血壓患者腦卒中預防作用的療效比較 病例數(shù)總計1614例，治療組803例，對照組811例，異質(zhì)性檢驗P＜0.01，因此采用隨機效應模型對兩組藥物進行合并效應量的分析。Meta分析結(jié)果顯示，對于H型高血壓患者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比在預防腦卒中發(fā)生/復發(fā)方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.29，95%CI 0.21～0.40，P＜0.01）。對于研究起點無腦卒中的H型高血壓患者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比在預防腦卒中發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.34，95%CI 0.24～0.49，P＜0.01）。對于研究起點有腦卒中的H型高血壓者，葉酸聯(lián)合降壓藥與單用降壓藥相比在預防腦卒中發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.16，95%CI 0.08～0.33，P＜0.01）。見圖 1。

圖1 以研究起點有無腦卒中進行亞組分析葉酸聯(lián)合降壓藥在H型高血壓患者腦卒中的療效

2.4 文獻發(fā)表偏倚評估 納入文獻進行漏斗圖分析，見圖2。各項研究效應點分布并不完全對稱，特別是研究起點有腦卒中的H型高血壓患者的效應點全部位于漏斗圖的左邊，提示存在發(fā)表偏倚。

圖2 研究發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5 敏感性分析 比較使用固定效應模型與隨機效應模型的Meta分析結(jié)果，最終的結(jié)論一致。

3 討論

對10個隨機對照研究的結(jié)果進行Meta分析，結(jié)果顯示，無論是否合并腦卒中，H型高血壓患者服用葉酸聯(lián)合降壓藥均可降低腦卒中的發(fā)生與復發(fā)率。

H型高血壓較單純高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的危險性更高，而我國原發(fā)性高血壓患者中約75%屬于H型高血壓。高血壓與高同型半胱氨酸均可導致心腦血管事件等嚴重并發(fā)癥，兩者具有協(xié)同作用[18]。同型半胱氨酸為腦卒中的獨立危險因素，腦卒中的發(fā)生與同型半胱氨酸水平密切相關(guān)。葉酸為細胞生長和繁殖過程的一種必需物質(zhì)，對同型半胱氨酸甲基化過程發(fā)揮積極的促進作用，使血漿同型半胱氨酸水平顯著降低[4]，從而預防腦卒中的發(fā)生，有效防治高同型半胱氨酸血癥，將會為防治心血管疾病開辟一條新道路[19]。因此，選擇合理的治療方案控制血壓和降低同型半胱氨酸有助于阻止病情的進展，減少遠期并發(fā)癥，改善患者的預后。

綜上可知，高血壓最常見的并發(fā)癥是心、腦、腎血管疾病。高血壓嚴重危害人類健康，有逐年增加的趨勢[20]。葉酸無論對H型高血壓還是腦卒中均發(fā)揮著極其重要的作用，因此，服用葉酸不僅可以預防高血壓患者發(fā)生腦卒中，還有利于高血壓合并腦卒中患者降低腦卒中的復發(fā)[21,22]。然而本研究中納入的各項研究效應點不完全對稱，存在發(fā)表偏倚，且納入研究例數(shù)較少，文獻Jadad評分較低，因此還有待設(shè)計嚴謹、規(guī)模更大的隨機對照研究與循證醫(yī)學研究加以證實。

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System analysis of antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension for stroke prevention

QIU Shuang，YANG Bo，PING Hai-qin，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

YANG Bo，E-mail：yybb112@whu.edu.com

ObjectiveTo evaluate the effects of antihypertensive drugs and antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension patients on stroke incidence or recurrence rate.MethodsFrom Chinese academic journal full text database （CNKI），Chinese biomedical literature database，Wanfang database，VIP database，PUBMED，EMBASE，Science Direct，Cochrane database,all random controlled trials which evaluated the difference of antihypertensive drugs and antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension patients on stroke occurred rate were enrolled.Jadad quality score was measured for all of those trials.Rev Man 5.2 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of ten trials 1614 patients were included,which including 838 cases in observation group and 776 cases in the control group.Meta analysis showed that for patients with H-hypertension，antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference was statistically significant（OR=0.29，95%CI 0.21-0.40，P＜0.01）.For H-hypertension patients research starting with non stroke，antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference wasstatistically significant（OR=0.34，95%CI 0.24-0.49，P＜0.01），for H-hypertension patients research starting with stroke,antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference was statistically significant（OR=0.16，95%CI 0.08-0.33，P＜0.01）.ConclusionAntihypertensive drugs combined with folic acid can effectively reduce the incidence and recurrence rate of stroke in patients with H-hypertension.

H-hypertensive； Folic acid； Stroke； Meta-analysis

湖北省基金重點項目（項目編號：2014CFA061）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊波，E-mail：yybb112@whu.edu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．013

R544.1

A

1672-5301（2015）08-0723－04

2015-03-26）