不孕癥婦女自然周期過早內(nèi)源性黃體生成素峰的發(fā)生與排卵障礙的相關(guān)性研究

方　玉，陳潔瑛，陳紅

不孕癥婦女自然周期過早內(nèi)源性黃體生成素峰的發(fā)生與排卵障礙的相關(guān)性研究

方玉，陳潔瑛，陳紅

目的 探討不孕癥婦女自然周期卵泡發(fā)育過程中，過早內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰與排卵障礙的相關(guān)性，為不孕癥婦女行自然周期的輔助生殖技術(shù)（ART）治療提供依據(jù)。方法 選擇2010年1月—2012年1月衢州市婦幼保健院生殖中心不孕癥門診確診的102例不孕癥患者為研究對象，通過尿LH半定量檢測試紙結(jié)合陰道超聲，檢測出102例不孕癥婦女共244個自然周期的卵泡生長、內(nèi)源性LH峰值及落峰時間、排卵情況，依據(jù)檢測結(jié)果分為尿LH峰陽性組、尿LH峰陰性組及過早LH峰組，比較3組的排卵率、未破裂黃素化卵泡（LUF）發(fā)生率、周期妊娠率。結(jié)果 尿LH峰陽性組138個，尿LH峰陰性組44個，過早LH峰組62個。244個自然周期總排卵率為77.0%（188個周期），LUF發(fā)生率為21.3% （52個周期），周期妊娠率為20.9% （51個周期妊娠）。尿LH峰陽性組、尿LH峰陰性組及過早LH峰組的排卵率分別為91.3%、63.6%、54.8%，LUF發(fā)生率分別為8.7%、31.8%、41.9%，周期妊娠率分別為29.0%、11.4%、9.7%；其中尿LH峰陽性組的排卵率、周期妊娠率均高于尿LH峰陰性組和過早LH峰組（P＜0.05），尿LH峰陽性組LUF發(fā)生率低于尿LH峰陰性組和過早LH峰組（P＜0.05），尿LH峰陰性組和過早LH峰組的排卵率、周期妊娠率、LUF發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論 自然周期卵泡發(fā)育過程中容易出現(xiàn)過早的內(nèi)源性LH峰，是導(dǎo)致排卵障礙影響妊娠率的重要因素。臨床實踐中過早內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)，可預(yù)測提早排卵及黃素化卵泡不破裂綜合征 （LUFS）的發(fā)生，可適時注射人絨毛膜促性腺激素，加強(qiáng)黃體支持，以降低LUFS的發(fā)生，提高臨床妊娠率。

妊娠；不育，女（雌）性；排卵監(jiān)測；月經(jīng)周期；內(nèi)源性黃體生成素峰

方玉，陳潔瑛，陳紅.不孕癥婦女自然周期過早內(nèi)源性黃體生成素峰的發(fā)生與排卵障礙的相關(guān)性研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（2）：162-165.［www.chinagp.net］

Fang Y，Chen JY，Chen H.Correlation study between the occurrence of premature luteinizing hormone surge and ovulatory dysfunction in natural cycle for infertility women［J］.Chinese General Practice，2015，18（2）：162-165.

近年來，不孕癥的發(fā)病率增高至7%～10%，已成為僅次于腫瘤和心腦血管病的第三大疾病［1］，2012年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM）對不孕癥的診斷評估方法進(jìn)行了更新，把對排卵功能的評估作為不孕婦女評估的首要步驟［2］。隨著不孕癥診治及生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，常規(guī)超促排卵周期的輔助生育技術(shù) （assisted reproductive technology，ART）存在諸多的生殖安全問題，如卵巢過度刺激、卵巢早衰、多胎妊娠等。因此，人們開始探討自然周期中的ART，以期達(dá)到安全生殖的目的。然而，自然周期卵泡發(fā)育的特點(diǎn)較難掌握，常出現(xiàn)卵母細(xì)胞提早排逸以及黃素化卵泡不破裂綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS），導(dǎo)致周期取消率高。因此，探討不孕癥婦女自然周期卵泡發(fā)育特點(diǎn)及排卵障礙的相關(guān)影響因素，對生殖醫(yī)學(xué)具有重要意義。既往研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰的缺乏是導(dǎo)致自然周期排卵障礙的主要原因，促排卵周期中過早內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)可影響卵母細(xì)胞恢復(fù)減數(shù)分裂，發(fā)生提早排卵及卵泡黃素化，導(dǎo)致排卵障礙［3］，而過早內(nèi)源性LH峰在自然周期中的發(fā)生以及相關(guān)影響的文獻(xiàn)報道較少。本研究選擇月經(jīng)周期規(guī)則、生殖內(nèi)分泌指標(biāo)檢查正常的102例不孕癥婦女作為研究對象，通過尿LH半定量檢測試紙結(jié)合陰道超聲對244個自然周期卵泡發(fā)育及排卵過程的內(nèi)源性LH峰進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，研究過早LH峰在自然周期卵泡發(fā)育過程中的發(fā)生情況及與排卵障礙的相關(guān)性，為不孕婦女在自然周期ART治療中提供臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1病例納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≤35歲，月經(jīng)周期規(guī)則（月經(jīng)周期21～35 d，經(jīng)期 2～8 d）［4］，生殖內(nèi)分泌指標(biāo)檢查正常，子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查證實雙側(cè)或一側(cè)輸卵管通暢。

1.2研究對象 選擇2010年1月—2012年1月衢州市婦幼保健院生殖中心不孕癥門診確診的102例不孕癥患者為研究對象，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。年齡23～35歲，平均 （28.8±3.1）歲；不孕年限1～10年，平均（3.5 ±2.3）年；繼發(fā)性不孕73例，原發(fā)性不孕29例。每例患者連續(xù)監(jiān)測2～3個自然周期的卵泡發(fā)育情況，收集資料完整的244個周期。

1.3研究方法

1.3.1觀察指標(biāo)（1）過早LH峰（是指尿 LH峰值在卵泡成熟前達(dá)15～65 U/L而無顯著落峰）的發(fā)生率；（2）未破裂黃素化卵泡（LUF）發(fā)生率；（3）排卵率；（4）周期妊娠率；（5）排卵時間。

1.3.2尿LH值測定 使用昆明云大生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的尿LH半定量檢測試紙，叮囑患者嚴(yán)格按照說明書使用方法檢測。當(dāng)B超監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑≥14 mm，推薦10時和20時分別檢測尿LH值，當(dāng)尿LH值＞25 U/L即判斷為出現(xiàn)LH峰，后每4～8 h測定1次，每次測定前囑患者4 h內(nèi)不排尿并大量飲水。當(dāng)尿LH值達(dá)45～65 U/L判斷為出現(xiàn)高峰值，4 h后再測一次，如＜45 U/L，即可停測并同房。如優(yōu)勢卵泡直徑≥17 mm，尿LH半定量檢測試紙監(jiān)測仍未出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰時停止尿液檢測，予肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）10 000 U，囑24～36 h內(nèi)同房。用藥后72 h內(nèi)每日陰道B超監(jiān)測有無排卵。

1.3.3監(jiān)測排卵 使用陰道B超 （LOGIO 200PRO超聲儀，陰道探頭頻率為6.5 MHz）監(jiān)測卵泡發(fā)育及排卵情況，自月經(jīng)第10天開始，每日上午固定監(jiān)測時間，根據(jù)卵泡發(fā)育決定下次檢查時間。檢測頻率：卵泡直徑＜10 mm者1次/3 d，10～15 mm者1次/2 d，＞15 mm 者1次/d，直至排卵。（1）排卵征象：①B超檢測到直徑≥17～18 mm的優(yōu)勢卵泡消失或縮小，可伴有內(nèi)壁塌陷征象。②在小的卵泡腔內(nèi)有細(xì)弱的光點(diǎn)回聲，提示有早期黃體形成。③直腸子宮陷凹內(nèi)見少量液性無回聲區(qū)。（2）提早排卵征象：優(yōu)勢卵泡直徑為14～17 mm即提示排卵，排卵征象與正常排卵相同。（3）無排卵的診斷：優(yōu)勢卵泡直徑＜14 mm，萎縮，透聲差。（4）LUF的判斷標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡并持續(xù)增大，未見排出，卵泡直徑35～48 mm，囊壁厚，張力差，囊內(nèi)有分布不均勻的低回聲［5］。

1.3.4臨床分組 依據(jù)尿 LH值監(jiān)測分為3組，尿 LH峰陽性組：尿LH峰值達(dá)25～65 U/L且有起始和落峰；尿LH峰陰性組：尿LH值＜10 U/L；過早LH峰組。

1.3.5妊娠判定 排卵后14～18 d查尿HCG，陽性者為生化妊娠；陽性者于同房后35 d行B超檢查，觀察有無胚芽及原始心管搏動，見孕囊者確定為臨床妊娠。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1尿LH半定量檢測試紙測定結(jié)果 244個自然周期中，觀察到尿LH峰陽性周期138個（尿LH峰陽性組），占56.6%；尿LH峰陰性周期44個 （尿LH峰陰性組），占18.0%；過早LH峰周期62個 （過早LH峰組），占25.4%。

2.2排卵率的比較 244個自然周期總排卵率為77.0%（188個周期）。3組排卵率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=37.63，P＜0.05），其中尿LH峰陽性組的排卵率高于尿LH峰陰性組和過早LH峰組 （P＜0.05），但尿LH峰陰性組和過早LH峰組的排卵率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。尿LH峰陽性組中有70個周期 （55.6%）排卵出現(xiàn)在尿LH峰后24 h內(nèi)，有56個周期（44.4%）出現(xiàn)在24～48 h；過早LH峰組有34個周期有排卵，其中26個周期出現(xiàn)提早排卵（76.5%）。

表1　3組排卵率比較Table 1 Comparison of the ovulation rate in the three groups

2.3未破裂黃素化卵泡 （LUF）發(fā)生率的比較 244個自然周期總LUF發(fā)生率為21.3% （52個周期），3組LUF發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=31.72，P＜0.05），尿LH峰陽性組LUF發(fā)生率低于尿LH峰陰性組和過早LH峰組（P＜0.05），尿LH峰陰性組和過早LH峰組的LUF發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2　3組　LUF發(fā)生率比較Table 2 Comparison of LUF occurrence in the three groups

2.4周期妊娠率的比較 244個自然周期中周期妊娠率為20.9% （51個周期）。3組周期妊娠率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=12.60，P＜0.05），其中尿LH峰陽性組周期妊娠率高于尿LH峰陰性組和過早LH峰組（P＜0.05），尿LH峰陰性組和過早LH峰組周期妊娠率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3　3組周期妊娠率比較Table 3 Comparison of cycle pregnancy rate in the three groups

3　討論

周巧艷等［6］調(diào)查發(fā)現(xiàn)排卵因素是不孕的主要病因，占女性不孕病因的29.19% ～35.45%。2012年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會更新的不孕診治指南已把排卵功能的評估作為對所有不孕婦女評估的初始步驟，因此，排卵檢測是女性不孕癥診治的重要組成部分。本研究利用尿LH半定量檢測試紙并結(jié)合B超監(jiān)測觀察自然周期卵泡發(fā)育過程，探討過早LH峰在自然周期中的發(fā)生及影響。

3.1內(nèi)源性LH峰與排卵相關(guān)性 本研究觀察到尿LH峰陽性組排卵率達(dá)91.3%，周期妊娠率為29.0%，排卵率與周期妊娠率均明顯高于尿LH峰陰性組和過早LH峰組。說明內(nèi)源性LH峰是正常排卵過程的重要因素，與排卵率和周期妊娠率密切相關(guān)，只有LH在閾值范圍內(nèi)才能確保正常卵泡與卵子的發(fā)育。同時，排卵之后LH峰仍需維持一定水平以促進(jìn)黃體的生成。由此可見，內(nèi)源性LH峰值無論在卵泡期、排卵前期、黃體期都必須在一定的閾值范圍內(nèi)，才能確保卵泡的正常發(fā)育、成熟與排卵以及正常的妊娠。

3.2自然周期過早LH峰的發(fā)生及其影響 對于自然周期中過早LH峰的發(fā)生及其相關(guān)影響，主要集中在以下兩個方面：（1）過早LH峰的發(fā)生及與提早排卵的相關(guān)性：過早LH峰的發(fā)生具有無規(guī)律性及不可預(yù)測性，可影響卵母細(xì)胞恢復(fù)減數(shù)分裂，發(fā)生提早排卵及卵泡黃素化，導(dǎo)致排卵障礙，近年來越來越被生殖醫(yī)學(xué)所關(guān)注。本研究通過觀察102例不孕癥婦女的244個自然周期，發(fā)現(xiàn)自然周期中過早LH峰發(fā)生率為25.4%，說明在自然周期中容易發(fā)生過早LH峰。有文獻(xiàn)報道過早LH峰在促排卵周期中的發(fā)生率為14% ～50%［7］，Antaki等［8］研究顯示，過早LH峰在人工授精周期中的發(fā)生率為28.7%，導(dǎo)致妊娠率降低。然而，促排卵周期中，由于促排卵藥物的使用，所測血清LH水平包括了內(nèi)源性及外源性激素，并非自然周期中的內(nèi)源性激素水平。因此，研究自然周期中過早LH峰的發(fā)生情況及其產(chǎn)生的相關(guān)影響具有重要意義，為研究具備規(guī)律月經(jīng)周期發(fā)生排卵障礙的發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)。本研究還觀察到過早LH峰組有排卵的周期為34個，其中出現(xiàn)提早排卵的周期為26個。說明當(dāng)過早內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)時，發(fā)生提早排卵的可能性極大，因此可以用過早LH峰的出現(xiàn)來預(yù)測提早排卵的發(fā)生，這與高彥等［9］對自然周期體外受精患者的研究發(fā)現(xiàn)，取卵前卵母細(xì)胞提早排出與過早LH峰出現(xiàn)相關(guān)的研究結(jié)果一致。（2）過早LH峰與LUF的相關(guān)性：LUFS是指具有正常卵泡發(fā)育成熟過程，但卵泡未破裂，卵母細(xì)胞未排出而黃素化，是一種特殊類型的排卵障礙，是導(dǎo)致女性不孕的一個重要原因。LUFS能分泌相應(yīng)的雌、孕激素，因此具有規(guī)律的月經(jīng)周期，臨床表現(xiàn)不易與正常排卵區(qū)分。本研究不孕婦女總LUF發(fā)生率為21.3%，與相關(guān)報道 LUF在正常育齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%，在不孕癥婦女中發(fā)生率為25%［10］的結(jié)果接近。本研究顯示，過早LH峰組和尿LH峰陰性組的LUF發(fā)生率明顯高于尿LH峰陽性組，楊曉祎［11］通過對自然周期中LUF患者研究發(fā)現(xiàn)，提早出現(xiàn)LH峰、缺乏有效的LH峰及LUF日LH水平不足可引起LUFS。Check［12］對具備規(guī)律月經(jīng)周期的排卵障礙患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)，LUFS的發(fā)生與圍排卵期血清中LH水平、孕酮（P）以及雌二醇（E2）不足有關(guān)；其研究表明LUFS的發(fā)生可能與內(nèi)分泌因素和機(jī)械因素相關(guān)，其中內(nèi)分泌因素是最常見的原因。促性腺激素尤其是LH的分泌不足及顆粒細(xì)胞上的LH受體缺乏與LUFS的發(fā)生密切相關(guān)。由此可見，顆粒細(xì)胞功能缺陷或LH受體不足導(dǎo)致LH分泌不足是導(dǎo)致LUFS發(fā)生的根本原因。過早內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)，致LUFS日LH水平不足影響卵母細(xì)胞恢復(fù)減數(shù)分裂，從而卵泡過早黃素化。自然周期中過早內(nèi)源性LH峰以及內(nèi)源性LH峰的缺乏是發(fā)生LUF、導(dǎo)致排卵障礙的重要因素。

總而言之，動態(tài)監(jiān)測不孕癥婦女自然周期卵泡發(fā)育過程中內(nèi)源性LH峰有重要臨床意義，自然周期卵泡發(fā)育過程中過早內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)與提早排卵及LUF的發(fā)生密切相關(guān)，是導(dǎo)致自然周期排卵障礙的重要因素。臨床實踐中當(dāng)發(fā)現(xiàn)過早內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)時，可預(yù)測提早排卵及LUF的發(fā)生，適時注射HCG，加強(qiáng)黃體支持，在一定程度上可降低LUFS的發(fā)生，提高妊娠率，為自然周期的ART治療提供臨床依據(jù)。

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（本文編輯：趙躍翠）

Correlation Study between the Occurrence of Premature Luteinizing Hormone Surge and Ovulatory Dysfunction in Natural Cycle for Infertility Women

FANG Yu，CHEN Jie-ying，CHEN Hong.Reproductive Center，Quzhou Maternal andChild Health-care Center of Zhejiang Province，Quzhou 324000，China

Objective To discuss the correlation between premature luteinizing hormone（LH）surge and ovulatory dysfunction in natural cycle for infertility women in the process of follicular development，and provide therapy basis for ART of nature cycle in infertility women.Methods 102 cases of infertility women were selected from the patients in Reproductive Center of Quzhou Maternal and Child Health-Care Center during the period from Jan.2010 to Jan.2012.Through the semiquantitative urinary LH testing（uLH）combined with ultrasound，ovulate of 244 nature cycles in 102 infertility women，spontaneous LH surge value and fall surge time，follicular development were detected.This study divided the results into LH surge positive group，negative group and premature LH surge group.Ovulation rate，LUF rate and the pregnancy rate were compared among three groups.Results 138 cases，44 cases and 62 cases were divided into urinary LH surge positive group，negative group and premature LH surge group separately.Ovulation rate in 244 cycles was 77.0% （118 cycles），the occurrence rate of LUF was 21.3% （52 cycles），cycle pregnancy rate was 20.9% （51 cycles）.The ovulation rate，LUF rate，and pregnancy rate in three groups were 91.3%，63.6%，4.8%；8.7%，31.8%，41.9%；29.0%，11.4%，9.7% respectively.The ovulation rate and cycle pregnancy rate in urinary LH surge positive group were higher than those in other twogroups（P＜0.05），while the occurrence rate of LUF was lower than that in other two groups（P＜0.05）.There was no difference between negative group and premature LH surge group（P＞0.05）.Conclusion Premature LH surge is easy to occur in the course of follicular development in natural cycle，which is the important factor of ovulatory dysfunction resulting low pregnancy rate in natural cycle.In clinical，the occurrence of premature LH surge can forecast the premature ovulate and the occurrence of LUFS.Injection of HCG in proper time and enhancing of luteal phase support can reduce the occurrence rate of LUF and improve the clinical pregnancy rate.

Pregnancy；Infertility，female；Ovulation detection；Menstrual cycle；Premature LH surge

R 711.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.02.010

衢州市科技局項目基金（20091092）

324000浙江省衢州市婦幼保健院生殖中心

2014-06-20；

2014-11-15）