神經(jīng)外科術(shù)后丙戊酸鈉導(dǎo)致的高血氨性腦病7例

王昊　林松

[摘要] 目的 探討神經(jīng)外科術(shù)后丙戊酸鈉導(dǎo)致的高血氨性高血氨性腦病病例的臨床特點。 方法 總結(jié)天壇醫(yī)院神經(jīng)外科2013年10月～2015年3月收治的7例高血氨性腦病患者，重點匯報2例典型病例；分析患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查；總結(jié)神經(jīng)外科術(shù)后高血氨性腦病的共同點，并提出預(yù)防和治療該病的合理方案。 結(jié)果 高血氨性腦病的癥狀包括譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷、癲癇等；血氨升高是特征性實驗室檢查；停用丙戊酸鈉是最有效的治療方法。 結(jié)論 在神經(jīng)外科，高血氨性腦病是極其少見的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果；合理使用丙戊酸鈉非常關(guān)鍵；使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇的患者應(yīng)監(jiān)測血氨水平；當(dāng)患者的意識狀態(tài)無法用神經(jīng)外科原發(fā)病解釋，且實驗室檢查提示血氨升高，應(yīng)該及時停藥。早期診斷，該病預(yù)后良好。

[關(guān)鍵詞] 丙戊酸鈉；高血氨性腦病；神經(jīng)外科

[中圖分類號] R971.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0146-04

[Abstract] Objective To discuss the clinical features of Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy after neurosurgery operation. Methods Seven case with Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University were reviewed. Two cases were described in detail. The characteristics of clinical manifestations and laboratory examinations were retrospectively analyzed. The common features of these cases were summarized and a standard method to prevent and treat Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy was presented. Results The symptoms of Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy included delirium， drowsiness， lethargy， coma and epilepsy. Hyperammonemia was characteristic laboratory examination. Discontinuation of Valproate was the best effective treatment. Conclusion Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in neurosurgery is a rare but serious complication， which may lead to serious consequences， and intelligent use of Valproate is a key method. Monitoring the serum ammonia level should be performed for patients who use Valproate to prevent epilepsy. When the state of consciousness of patients can't be explained by the primary disease of neurosurgery， and the result of laboratory inspection shows that the blood ammonia increases， the drugs should be stopped in time. Early diagnosis predicts good prognosis.

[Key words] Sodium Valproate； Hyperammonemic encephalopathy； Neurosurgery

丙戊酸鈉（Sodium Valproate）是一線抗癲癇藥物，用于治療癲癇已有40余年，目前應(yīng)用廣泛；在精神科，用于治療雙相情感障礙、驚恐障礙和精神分裂癥等，也有10余年的歷史[1]。高血氨性腦?。╤yperammonemic encephalopathy）是患者在使用丙戊酸鈉期間出現(xiàn)的非常少見但是極其嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為急性意識障礙、局灶性神經(jīng)功能缺失、癲癇頻率增加等[1-2]。在神經(jīng)內(nèi)科和精神科領(lǐng)域，關(guān)于高血氨性腦病的報道相對較多[3-6]。而實際上，神經(jīng)外科術(shù)后使用丙戊酸鈉防治癲癇也較廣泛，由于神經(jīng)外科術(shù)后有多種因素導(dǎo)致意識障礙，如腦內(nèi)血腫、水腫、電解質(zhì)紊亂、腦干損傷、麻醉藥物等，高血氨性腦病很難及時診斷，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此，正確地認(rèn)識本病并及時處理至關(guān)重要。本研究總結(jié)了7例高血氨性腦病患者，并通過文獻(xiàn)的回顧，總結(jié)出神經(jīng)外科術(shù)后高血氨性腦病的共同點，提出預(yù)防和治療該病的合理方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月～2015年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)外科四病房收治的7例高血氨性腦病患者，其中，男2例，女5例，年齡16～62歲。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床特征的分析 回顧7例患者肝功能、每日丙戊酸鈉藥量、給藥途徑、丙戊酸鈉血藥濃度、血氨濃度、發(fā)生高血氨性腦病時丙戊酸鈉用藥時間、高血氨性腦病癥狀、高血氨性腦病經(jīng)治療后恢復(fù)時間、是否輔助其他治療方式、是否連用其他抗癲癇/鎮(zhèn)靜藥物、是否存在電解質(zhì)紊亂等。

1.2.2 高血氨性腦病的診斷 目前無確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為，高血氨性腦病是指患者在接受丙戊酸鈉治療期間，出現(xiàn)的一種罕見的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為急性意識障礙、局灶性神經(jīng)功能缺失、癲癇頻率增加等，常伴有血氨濃度升高，而肝功能、丙戊酸鈉血藥濃度多正常，腦電圖為彌漫腦性病表現(xiàn)[1-2]。

1.2.3 患者意識狀態(tài)的評價 采用目前神經(jīng)外科通用的格拉斯哥昏迷評分法（Glasgow coma scale，GCS），見表1。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

7例患者肝功能均在正常范圍；每日丙戊酸鈉藥量（n = 7）1000～1200 mg；給藥途徑（n = 7）靜脈口服比例1∶6；丙戊酸鈉血藥濃度（n = 4）74.1～114.2 μg/mL；血氨濃度（n = 7）68～215 μmol/L；發(fā)生高血氨性腦病時丙戊酸鈉用藥時間（n = 7）2～8 d；高血氨性腦病癥狀（該病診斷時發(fā)生的最嚴(yán)重的癥狀）包括嗜睡3例、譫妄繼發(fā)昏睡1例、昏睡1例、昏迷1例、癲癇合并昏迷1例；高血氨性腦病經(jīng)治療后恢復(fù)時間（n = 7）1～4 d；治療中7例均未停藥，未使用其他輔助治療；5例患者單純使用丙戊酸鈉預(yù)防或治療癲癇，1例患者聯(lián)合使用左乙拉西坦，1例患者聯(lián)合使用奧氮平；是否出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂（n = 7）比例3∶4。

2.2 典型病例

2.2.1 病例1 患者，女性，50歲，入院日期2013年11月6日，術(shù)前診斷右額膠質(zhì)瘤，既往無癲癇發(fā)作史，圍術(shù)期使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇方法：麻醉停止前30 min，快速靜點丙戊酸鈉注射液800 mg，術(shù)后1200 mg/d 丙戊酸鈉注射液微量泵持續(xù)泵入，進(jìn)食后改為丙戊酸鈉緩釋片500 mg，每日2次口服。這也是目前我院使用丙戊酸鈉預(yù)防術(shù)后癲癇的標(biāo)準(zhǔn)方案。于2013年11月13日行右額開顱腫瘤切除術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)后病理少枝星型細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ～Ⅲ），術(shù)后3 d內(nèi)恢復(fù)良好，術(shù)后第4天，患者神經(jīng)功能出現(xiàn)惡化，在14 h內(nèi)，Glasgow評分由E4V5M6下降至E2V3M4，左側(cè)肢體肌力降為2級，合并雙眼凝視、舌后墜、呼吸暫停。復(fù)查CT（圖1B）較術(shù)后當(dāng)日CT（圖1A）相比，術(shù)區(qū)周圍水腫加重，并出現(xiàn)較明顯的中線移位，組內(nèi)討論認(rèn)為，患者的水腫是目前意識障礙及其他癥狀的主要原因，經(jīng)脫水治療無效后，于2013年11月18日急行原切口開顱去骨瓣減壓術(shù)，第2次手術(shù)后，使用丙戊酸鈉1200 mg/d持續(xù)泵入，并輔助其他治療，考慮患者2次術(shù)前的雙眼凝視、舌后墜等癥狀為癲癇未完全控制，加用左乙拉西坦輔助抗癲癇治療。第2次手術(shù)后第3天（2013年11月21日）8∶00 am，患者逐漸清楚，CT（圖1C）檢查中線結(jié)構(gòu)回位，當(dāng)日10∶00 pm，患者再次出現(xiàn)昏迷，再次復(fù)查CT（圖1D）與前CT相比，變化不大。血電解質(zhì)、肝腎功能正常，丙戊酸鈉血藥濃度74.1 μg/mL（正常值范圍：50～100 μg/mL），血氨濃度158 μmol/L（正常值范圍：<33 μmol/L），神經(jīng)內(nèi)科會診考慮高血氨性腦病，停用丙戊酸鈉，保留左乙拉西坦預(yù)防癲癇，停藥3 d后，患者神智再次清醒，于2013年12月2日出院，出院前復(fù)查血氨濃度在正常值范圍。

2.2.2 病例2 患者，男性，26歲，2014年9月10日入院，術(shù)前診斷左顳膠質(zhì)瘤，既往無癲癇發(fā)作史，圍術(shù)期丙戊酸鈉使用方法同病例1，于入院當(dāng)日行左額顳開顱腫瘤切除術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)后病理間變少枝星型細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ）。術(shù)后第1天，患者出現(xiàn)譫妄癥狀，血氨75 μmol/L（正常值范圍：<33 μmol/L），術(shù)后第2天，譫妄癥狀消失，繼續(xù)使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，術(shù)后第7天，患者出現(xiàn)嗜睡，Glasgow評分由E4V5M6降至E2V4M5，查頭顱CT，未見明顯異常，電解質(zhì)、肝腎功能正常，復(fù)查血氨120 μmol/L，診斷高血氨性腦病，停用丙戊酸鈉2 d后，患者恢復(fù)正常，出院日期2014年9月22日，出院前復(fù)查血氨在正常值范圍內(nèi)。

3 討論

3.1 文獻(xiàn)回顧

除本組7例高血氨性腦病外，本研究回顧了21例文獻(xiàn)報道的神經(jīng)外科術(shù)后高血氨性腦病病例，2篇英文[7-8]，其余為中文[9-13]。由于僅討論術(shù)后早期發(fā)病病例，部分文獻(xiàn)報道神經(jīng)外科術(shù)后長期使用丙戊酸鈉導(dǎo)致高血氨性腦病病例予以排除。在此21例回顧病例中，男女比例為14∶7；年齡19～78歲；肝功能均正常；每日丙戊酸鈉藥量800～1500 mg；給藥途徑（n = 21）靜脈口服比例13∶8；血氨水平（n = 21）94～517 μmol/L；高血氨性腦病癥狀（該病診斷前最嚴(yán)重的癥狀）包括意識障礙（昏迷、淡漠、嗜睡、昏睡、譫妄）13例，乏力2例，新發(fā)癲癇、癲癇發(fā)作頻繁、癲癇發(fā)作形式改變3例，癲癇合并昏迷1例，胃腸道癥狀合并癲癇1例，血流動力學(xué)不穩(wěn)定1例；9例聯(lián)合使用了其他抗癲癇藥物；2例患者合并電解質(zhì)紊亂；治療方式都首先選擇停用丙戊酸鈉，12例患者輔助使用乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸顆粒，5例輔助使用精氨酸，1例患者輔助使用左旋肉堿，1例患者使用腹膜透析。以上病例，在及時診斷及治療后，均康復(fù)出院。以上21例病例與本組研究相比，患者在臨床癥狀、輔助檢查、血氨升高、治療方法等方面基本一致，證明高血氨性腦病是可以正確診斷及治療的。

3.2 發(fā)病機制

一般認(rèn)為，高血氨性腦病中高血氨的病理生理機制是丙戊酸鈉抑制了氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl-phosphate synthetaseⅠ，CPS-Ⅰ），后者是與NH3代謝有關(guān)的尿素循環(huán)的最重要酶[6]。其他的機制包括丙戊酸鈉可以降低血清和肝臟肉毒堿的濃度，抑制線粒體功能，最終影響尿素循環(huán)[14]，另外丙戊酸鈉還可以加速谷氨酸鹽在腎臟中的分解代謝或減慢合成代謝[15]。總之，各種原因引起的血氨升高，引起神經(jīng)系統(tǒng)門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA receptor）的過度興奮，導(dǎo)致癲癇閾值的下降、細(xì)胞水腫等不良后果[6，16]。

3.3 高血氨性腦病的臨床特征

Landau等[17]報道了8例幕上病變手術(shù)的患者，使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，術(shù)后第1天即出現(xiàn)了難以解釋的意識障礙，停藥后意識恢復(fù)，雖然這篇文章只能獲得摘要，但通過作者關(guān)于患者病情及腦電圖的描述，筆者可以推斷，這可能與高血氨性腦病有關(guān)，盡管在當(dāng)時沒有血氨值的檢測，這也許是目前發(fā)現(xiàn)最早的神經(jīng)外科術(shù)后出現(xiàn)高血氨性腦病的報道。在神經(jīng)外科領(lǐng)域，高血氨性腦病更容易誤診，一方面，一些不典型癥狀如惡心、嘔吐、頭暈、乏力等在術(shù)后比較常見，另一方面，嚴(yán)重的癥狀如頻繁癲癇、昏迷、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等，往往首先歸咎于顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病，尤其是當(dāng)高血氨合并了顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病后，尋找患者不良狀態(tài)的根本原因具有一定的挑戰(zhàn)性。如病例1所述，術(shù)區(qū)水腫、中線結(jié)構(gòu)移位是二次手術(shù)的重要依據(jù)，但假設(shè)去骨瓣減壓手術(shù)前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血氨升高，選擇手術(shù)還是停藥觀察，也很難抉擇。

使用丙戊酸鈉可以導(dǎo)致血氨升高，但是約有一半的患者沒有癥狀，只有少數(shù)人最終發(fā)展成高血氨性腦病[2]。本組病例和21例回顧文獻(xiàn)的病例，血氨均高于正常值（68～517 μmol/L），目前無文獻(xiàn)報道，血氨上升的程度與意識水平下降程度有任何對應(yīng)關(guān)系，高血氨性腦病的確診應(yīng)結(jié)合血氨濃度以及患者的臨床癥狀。在病例2中，患者術(shù)后第1天出現(xiàn)譫妄癥狀，血氨升高75 μmol/L，術(shù)后第2天譫妄癥狀消失，故筆者繼續(xù)使用丙戊酸鈉，但患者最終出現(xiàn)了意識障礙，血氨值也升高到120 μmol/L，及時停藥，患者意識恢復(fù)正常。這提示筆者，神經(jīng)外科術(shù)后使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，血氨的動態(tài)監(jiān)測及患者臨床癥狀觀察非常必要，當(dāng)患者血氨升高伴有不能用顱內(nèi)問題解釋的臨床癥狀時，停藥是第一選擇。

丙戊酸鈉目前被神經(jīng)外科廣泛使用，除其良好的抗癲癇作用外，劑型的多樣性也是其重要優(yōu)勢。常用的有注射液、緩釋片劑、糖漿等，適合不同人群需要。丙戊酸鈉注射液被應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)以及手術(shù)早期患者不能進(jìn)食水時，一旦患者可以正常進(jìn)食，要及時將靜脈用藥改為口服。Dewolfe等[18]發(fā)現(xiàn)，快速靜脈給藥后，容易引起頻繁、短暫的血氨升高。筆者建議規(guī)范使用丙戊酸鈉。

電解質(zhì)紊亂也可以導(dǎo)致意識障礙。如果電解質(zhì)紊亂合并了高血氨性腦病，那將對診斷和治療造成較大困難，甚至危及生命。本組病例及文獻(xiàn)回顧病例中，有5例合并電解質(zhì)紊亂。高血氨性腦病患者早期未被診斷時，如進(jìn)食補液不充分，惡心、嘔吐、大劑量脫水藥物的使用往往促進(jìn)電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，并進(jìn)一步加深意識障礙，更加不利于病情的判斷。筆者認(rèn)為，在有條件的情況下，神經(jīng)外科術(shù)后根據(jù)顱內(nèi)壓監(jiān)測來調(diào)整脫水藥物的使用，如確實需要使用大劑量脫水藥物，要監(jiān)測電解質(zhì)及出入量，保護(hù)腎功能，避免藥物源性的電解質(zhì)紊亂。

聯(lián)合使用多種抗癲癇藥物（例如丙戊酸鈉聯(lián)合使用苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、卡馬西平等）的患者，患高血氨性腦病風(fēng)險增加[2]。在以上28例病例中，11例使用了其他抗癲癇藥物，包括左乙拉西坦、奧氮平、苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、奧卡西平、托吡酯、地西泮。藥物間的相互作用復(fù)雜，在一種藥物可以控制癲癇的情況下，筆者不推薦聯(lián)合用藥。而當(dāng)明確高血氨性腦病的存在后，筆者推薦左乙拉西坦作為替代藥物，它不參與肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，不會影響化療藥物的血藥濃度[19-20]，而化療藥物是一些膠質(zhì)瘤患者術(shù)后的常規(guī)用藥。目前已有使用左乙拉西坦作為癲癇預(yù)防藥物應(yīng)用于神經(jīng)外科的報道[21]，效果良好。

3.4 高血氨性腦病的治療

當(dāng)明確高血氨性腦病后，首選停藥治療，本研究7例病例中，停藥后，患者很快恢復(fù)，并未輔助其他治療。文獻(xiàn)回顧的其他病例中，常可見其他輔助用藥，其原理包括：乳果糖有導(dǎo)瀉作用，其代謝產(chǎn)生乙酸和乳酸，酸化腸道降低結(jié)腸pH值，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殇@，減少結(jié)腸黏膜對氨的吸收[6]；精氨酸可以促進(jìn)尿素合成，加速氨的代謝和排出[9]；左旋肉堿肉毒堿作為丙戊酸進(jìn)入肝細(xì)胞線粒體內(nèi)代謝的必須轉(zhuǎn)體，其缺乏是誘發(fā)丙戊酸毒性的重要因素，長期、大量使用丙戊酸鈉可引起肉毒堿消耗，補充左旋肉堿可以降低血氨，改善高血氨性腦病癥狀，且安全性高[22]。對于停藥后血氨仍高居不下，患者一般狀況不穩(wěn)定，有學(xué)者選擇腹膜透析降氨[8]?？傊?，一切輔助治療，均以降低血氨為目的，保護(hù)腦組織。

3.5 高血氨性腦病的預(yù)后

本組病例及文獻(xiàn)回顧的21例病例，在診斷后，均及時停藥，血氨濃度逐漸趨于正常，患者均康復(fù)出院，無死亡病例，整體預(yù)后良好。

綜上所述，神經(jīng)外科術(shù)后患者發(fā)生高血氨性腦病概率低，如不能及時診斷，可造成嚴(yán)重后果，必須予以警惕。常規(guī)監(jiān)測血氨是最直接而有效的辦法。正規(guī)、合理地使用丙戊酸鈉也是減少高血氨性腦病發(fā)生的要點。一旦出現(xiàn)高血氨性腦病，停藥是關(guān)鍵，也可以選擇其他輔助治療方案，該病整體預(yù)后良好。

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（收稿日期：2015-05-18 本文編輯：張瑜杰）