Rotor綜合征1例

610083　成都　成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(湯善宏，曾維政，曾建梅，吳曉玲，王釗，蔣明德)；病理科(陳易華)

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·病例報道·

Rotor綜合征1例

湯善宏曾維政曾建梅陳易華吳曉玲王釗蔣明德

610083成都成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(湯善宏，曾維政，曾建梅，吳曉玲，王釗，蔣明德)；病理科(陳易華)

患者，女，39歲，因“反復皮膚鞏膜黃染37年，復發(fā)1周”入院?；颊哂?7年前(2歲時)無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐，無心慌、氣急、納差、乏力，無寒戰(zhàn)、高熱等不適。檢查發(fā)現(xiàn)黃疸指數(shù)高(具體數(shù)值不詳)，院外保肝治療效果不佳，反復求治，先后就診于多家醫(yī)院均未明確病因，黃疸持續(xù)存在。近1周患者皮膚鞏膜黃染加重，2013年1月18日外院查肝生化指標：總膽紅素 97 μmol/L，直接膽紅素72 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶正常；腹部B超示：肝膽胰脾未見明顯異常。患者自患病以來精神尚可，體力正常，食欲正常，睡眠正常，體重無明顯變化，大便正常，尿黃。入院后查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.8×109/L、血紅蛋白濃度121 g/L；電解質(zhì)：鉀3.42 mmol/L。肝功：白蛋白38.1 g/L、總膽紅素83.2 μmol/L、直接膽紅素55.5 μmol/L、間接膽紅素27.7 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶15.6 IU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶15.4 IU/L、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶11.6 IU/L；乙型肝炎血清標記物：乙型肝炎表面抗體陽性、乙型肝炎核心抗體陽性，甲、丙、戊型肝炎抗體及自身免疫性肝炎抗體均陰性；凝血功能四項正常。尿常規(guī)：膽紅素1+。肝穿活檢示：肝小葉結構基本正常，肝細胞濁腫，竇周少許單個核細胞浸潤，匯管區(qū)無界面炎癥，未見纖維間隔形成(圖1)。診斷意見：考慮Rotor綜合征。

圖1肝穿刺活檢HE染色肝小葉結構基本正常，肝細胞濁腫， 竇周少許單個核細胞浸潤，匯管區(qū)無界面炎癥，未見纖維間隔形成。

討論膽紅素是血紅素的分解產(chǎn)物，與血清蛋白結合轉(zhuǎn)運至肝臟后，通過生化反應(主要是糖醛酸化)轉(zhuǎn)化形成結合膽紅素(即直接膽紅素)，少部分通過肝細胞彌散進入血液循環(huán)，絕大部分經(jīng)毛細膽管排出。其中的任何一個過程出現(xiàn)問題，會導致高膽紅素血癥。臨床上最常見的原因是肝細胞功能受損，也有少數(shù)原因不明。這些原因不明的高膽紅素血癥往往是遺傳性高膽紅素血癥(體質(zhì)性黃疸)，該類疾病由于遺傳膽紅素代謝相關基因缺陷，導致無法正常將間接膽紅素轉(zhuǎn)換為直接膽紅素，并將其排泄至毛細膽管中，致使高膽紅素血癥的一類臨床綜合征。根據(jù)血清中高膽紅素類型，可分為兩類：以間接膽紅素增高為主的遺傳性高膽紅素血癥主要包括Gilbert 綜合征和 Crigler- Najjar 綜合征，該類為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶功能缺陷或缺乏，使肝臟對間接膽紅素轉(zhuǎn)換功能障礙致高間接膽紅素血癥；另一類是由于肝臟對已經(jīng)轉(zhuǎn)化的直接膽紅素排泄障礙，致血清直接與間接混合性膽紅素升高(以直接膽紅素升高為主)，包括Dubin -Johnson 綜合征和Rotor 綜合征[1]。其中臨床上較常見的為Gilbert 綜合征，我科前期研究報道了肝穿刺活檢診斷為Gilbert 綜合征患者資料[2]。 Crigler-Najjar 綜合征為一種嚴重的先天性間接膽紅素升高癥，一般為出生后即出現(xiàn)嚴重的高膽紅素血癥，肝活檢可見毛細膽管淤積，肝臟顏色及結果基本正常，肝細胞正常，無纖維化，患兒需要肝移植才能長期存活[3]。

Dubin -Johnson 綜合征于1954年被首次報道為一類慢性的非溶血性高直接膽紅素血癥[4,5]， 該類疾病是由于肝臟對有機陰離子的膽汁排泄功能降低，后來研究發(fā)現(xiàn)ATP依賴性轉(zhuǎn)運蛋白ABCC2功能缺陷所導致，其分子機制已基本明確，其典型的病理表現(xiàn)為肝臟變黑，小葉中央?yún)^(qū)肝細胞內(nèi)棕黑色色素沉積[6,7]。

Rotor 綜合征由 Rotor 于 1948 首先報道,其臨床特點與Dubin -Johnson 綜合征非常相似[8]，屬于罕見的常染色體隱性遺傳疾病,主要是由于肝細胞對膽紅素和有機陰離子的攝取、儲存和排泄障礙, 導致血清內(nèi)結合膽紅素和非結合膽紅素均增高[9]。由于 Rotor 綜合征與 Dubin -Johnson 綜合征兩者的臨床表現(xiàn)相似,且多以直接膽紅素增高為主因而較易混淆,兩者的鑒別方法主要是肝活檢。 Dubin -Johnson 綜合征患者肝組織多為黑色、墨綠色或灰黑色； 而 Rotor 綜合征患者肝臟顏色正常, 肝臟組學基本正常。該患者通過肝穿活檢示肝小葉結構基本正常，肝細胞濁腫，竇周少許單個核細胞浸潤，匯管區(qū)無界面炎癥，未見纖維間隔形成，結合其血清間接與直接膽紅素升高，以直接膽紅素升高為主，得以與Dubin -Johnson 綜合征區(qū)分，診斷為Rotor 綜合征。電鏡技術對肝臟超微結構研究發(fā)現(xiàn)Rotor 綜合征患者肝細胞核失去正常規(guī)則圓形，表明呈波浪起伏，可伴有核周間隙擴張；肝細胞質(zhì)中有少量大小不均的“色素”堆積；肝細胞之間毛細膽管大小形態(tài)變化較大，形態(tài)不一，有的擴張呈不規(guī)則池狀，有的萎縮，微絨毛變短，數(shù)量變少；肝細胞內(nèi)線粒體嵴間的基質(zhì)內(nèi)(峭一般減少)可見纖維樣結晶[10]。 關于 Rotor 綜合征分子機制尚未明確，有報道OATP1B3功能缺失可導致[11]，另有報道OATP1B1和OATP1B3缺乏可通過中斷結合膽紅素再攝取進入肝臟導致Rotor綜合征[12]；近期研究報道特定的內(nèi)含子LINE-1插入基因組可導致Rotor綜合征表型, 這些基因突變機制尚需進一步深入研究。

Rotor 綜合征患者一般無特殊不適，預后良好，目前西醫(yī)暫無特殊辦法,可不必治療。作者用中醫(yī)辨證的方法,“清熱利濕,消炎解毒,利膽退黃降酶”的治法, 方劑以甘露消毒丹和茵陳蒿湯加味(由茵陳、桅子、制大黃等組成),制成的“消黃降酶沖劑”,對該患者的黃疸消退有一定的效果[14，15],但病例太少,且無進一步研究報道，其發(fā)揮作用機制不明，有待以后臨床研究中進一步總結分析及深入研究。

參考文獻

1 Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24:555-571.

2 何煊，羅朱琳，湯善宏,等. Gilber綜合征17例臨床分析，中西醫(yī)結合消化雜志，2015,10.

3 Kaufman SS, Wood RP, Shaw BW, et al. Orthotopic liver transplantation for type I Crigler-Najjar syndrome. Hepatology, 1986, 6:1259-1262.

4 Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells: a new clinical entity with 12 cases. Medicine (Baltimore), 1954,33:155-197.

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6 Nies AT, Keppler D. The apical conjugate efflux pump ABCC2 (MRP2). Pflugers Arch,2007,453:643-659.

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8 Rotor AB, Manahan L, Florentin A. Familial nonhemolytic jaundice with direct van den Bergh reaction. Acta Med Phil, 1948: 5.

9 Berthelot P, Dhumeaux D. New insights into the classification and mechanisms of hereditary, chronic, non-haemolytic hyperbilirubinaemias. Gut,1978,19: 474-480.

10孫永平,杜宗堯, 沈偉,等. Rotor綜合征(二例肝細胞超微結構觀察及發(fā)病機理的探討). 天津醫(yī)藥,1981,10: 596-599+642-643.

11Pratt E, Sissung TM, Figg WD. Loss of OATP1B3 function causes Rotor syndrome: implications for potential use of inhibitors in cancer. Cancer Biol Ther,2012,13:1374-1375.

12van de Steeg E1, Stráneck V, Hartmannová H,et al. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver. J Clin Invest,2012,122:519-528.

13Kagawa T, Oka A, Kobayashi Y, et al. Recessive Inheritance of Population-Specific Intronic LINE-1 Insertion Causes a Rotor Syndrome Phenotype. Hum Mutat, 2015, 36:327-332.

14吳春明,曹家麟,朱小區(qū),等.Rotor綜合征并發(fā)慢性乙型肝炎1例報告. 浙江實用醫(yī)學,2011,6: 463-464.

15孫九光,王健明. 自擬消黃降酶沖劑治療Rotor綜合征10例. 中醫(yī)雜志,1998,11:676.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-10-28)

通信作者：曾維政，Email：zengweizheng@163.com