帕金森患者的“多巴”使用指南

楊春霞

指導(dǎo)專家：上海長海醫(yī)院神經(jīng)外科主任醫(yī)師、教授 ?胡小吾

陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、教授 ?李 ?銳

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科副主任醫(yī)師、副教授 王 ?含

在健康的大腦中，多巴胺和乙酰膽堿通常有一個平衡。而在帕金森病患者的大腦中，這種平衡被打破了。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)退行性病變，負責(zé)產(chǎn)生多巴胺的黑質(zhì)神經(jīng)元變性壞死，導(dǎo)致多巴胺缺失，從而出現(xiàn)肢體抖動、肌肉僵硬、面具臉、吞咽困難、聲音嘶啞、行走時肢體不自然擺動、動作緩慢、身體平衡差、易跌倒等癥狀。

因此，如果能讓這個平衡重新恢復(fù)，帕金森的癥狀就會緩解。帕金森的治療用藥均是圍繞著如何重新維持這個平衡進行的，根本方法就是補充多巴胺和減少乙酰膽堿的活性。臨床用藥表明，補充多巴胺的療效更好。

左旋多巴 ?治療金標(biāo)準(zhǔn)

人們很早就在尋找能替代、補充腦內(nèi)多巴胺的物質(zhì)來治療帕金森病。由于血液和大腦組織之間存在血腦屏障，多巴胺到不了腦內(nèi)。上世紀(jì)60年代，科學(xué)家終于發(fā)明了能夠透過血腦屏障的左旋多巴，左旋多巴可轉(zhuǎn)為多巴胺，從而迅速地緩解帕金森病的所有癥狀。因此左旋多巴治療也成了帕金森病治療名副其實的金標(biāo)準(zhǔn)。

有療效，也有不良反應(yīng)

在發(fā)明左旋多巴后，當(dāng)時人們對帕金森病治療很樂觀，認(rèn)為已經(jīng)找到徹底攻克帕金森病的方法了，但在治療4～5年的蜜月期后發(fā)現(xiàn)，左旋多巴不能持續(xù)有效，隨著時間延長，作用時間越來越短，療效越來越差。更為嚴(yán)重的弊端是藥物引起的癥狀波動、異動癥等運動障礙并發(fā)，往往成為晚期帕金森病致殘的主要原因。

★蜜月期

通常指患者在接受左旋多巴治療的時候，會感到藥物帶來很多的益處，有明顯的病情改善，對于病情比較輕的患者療效能夠維持一整天。有的患者服用左旋多巴后感覺自己的生活像恢復(fù)到跟普通人一樣了。這段時間就叫做“蜜月期”，一般能持續(xù)3～5年，因人而異，個別可以達到7年。因此，在用藥時應(yīng)盡可能地延長蜜月期。

★劑末現(xiàn)象

表現(xiàn)為左旋多巴的療效持續(xù)時間縮短，藥效減退大約在每4個小時后?？赡苁悄X內(nèi)多巴胺的神經(jīng)元進行性減少，對左旋多巴的轉(zhuǎn)化能力和多巴胺儲存、釋放能力減退的緣故。“晨僵”是發(fā)生在清晨的劑末現(xiàn)象。

對策：

（1）增加左旋多巴給藥次數(shù);換用或交替使用左旋多巴控釋劑。

（2）使用MAO-B抑制劑（如司來吉蘭）或COMT抑制劑（如恩他卡朋），穩(wěn)定血中左旋多巴和腦內(nèi)多巴胺的濃度。

（3）加用或增加多巴胺受體激動劑的劑量。

（4）減少蛋白質(zhì)攝入、改善左旋多巴的吸收。

★“開-關(guān)”現(xiàn)象

這是左旋多巴治療晚期最棘手的并發(fā)癥?！伴_”是指服藥后病情好轉(zhuǎn)，“關(guān)”就是病情加重。但是這種病情波動的好與壞，患者是不可預(yù)知的。比如今天吃藥3小時后出現(xiàn)病情加重，明天卻可能在服藥后1小時后就出現(xiàn)，很不規(guī)律。

對策：減少左旋多巴的劑量，增加多巴胺受體激動劑（如普拉克索）。

★異動癥

表現(xiàn)為不自主的亂動，頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣、投擲樣運動以及肌張力障礙樣動作。異動癥一般在用藥5年后出現(xiàn)，與藥物的劑量有關(guān)，以年輕人為多，通常自患者受累最嚴(yán)重的一側(cè)足部開始。異動癥又分為3種類型：

（1）劑峰異動癥，最常見，在左旋多巴血藥濃度達高峰時（服藥后1～2小時）出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足、軀體、舌的不自主運動，步態(tài)不穩(wěn)，說話、吃飯、穿衣等困難。

對策：換用左旋多巴緩釋劑型如息寧，或者降低左旋多巴的劑量，增加多巴胺受體激動劑如普拉克索。

（2）雙相異動癥?；颊咴谒幬锲鹦У拈_始和劑末出現(xiàn)異動癥，表現(xiàn)為帕金森病癥狀緩解—異動癥—緩解—異動癥—帕金森病癥狀，許多患者還會出現(xiàn)“關(guān)期”異動癥，即沒有藥性時異動，如痛性足痙攣等。

對策：增加多巴胺受體激動劑用藥。

（3）肌張力障礙。在左旋多巴療效消退時出現(xiàn)，以小腿腓腸肌、足趾痛性痙攣為主，與左旋多巴的血藥濃度偏低有關(guān)。

對策：可在睡前加用左旋多巴控釋劑（如息寧）或多巴胺受體激動劑（如普拉克索）;對清晨肌張力障礙，也可在清晨醒后馬上服用1劑美多芭（最好是水溶片——美多芭快）。

早用藥 有必要

很多人看到服用左旋多巴后出現(xiàn)如此多的癥狀，于是拒絕吃或延遲服藥。其實，患帕金森病的患者在沒有左旋多巴治療前壽命是比較短的。但是從開始用左旋多巴后，帕金森患者的平均生存期從小于10年到現(xiàn)在已經(jīng)增加到20多年，和正常人的壽命已經(jīng)沒有太大的區(qū)別了。還有很多數(shù)據(jù)表明，早期接受左旋多巴治療的患者和正常人壽命沒有區(qū)別。

另外，左旋多巴不會加速疾病的進程。美國神經(jīng)病學(xué)會指出，左旋多巴服用幾年后的確會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但這并不是因為左旋多巴有毒，而是因為疾病本身不斷進展或者藥量沒調(diào)好。而左旋多巴療效減退也主要是疾病本身進展造成的，只有約20%的原因是左旋多巴的不良反應(yīng)。

因此，左旋多巴還是盡早使用。盡早開始藥物對癥治療，可能打斷有害代償，延緩病情發(fā)進展。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時其大腦已經(jīng)有超過一半的基底節(jié)區(qū)多巴胺能細胞凋亡，如果多巴胺能細胞只剩20%，再用藥也沒有好的療效。

——用藥注意事項——

由于病因的特殊性，藥物的特異性，服用這類藥物有很多要注意和禁忌的事項。

1.飲食 ?有些患者在飯后服用左旋多巴，因為進餐時攝入不少蛋白質(zhì)（比如肉蛋奶）而影響藥效。這是因為左旋多巴與蛋白質(zhì)存在競爭關(guān)系，蛋白質(zhì)的攝入會影響左旋多巴的吸收。這不是說服用左旋多巴就不能吃高蛋白的飲食，而是建議餐前1小時或者餐后2小時服用多巴制劑，這樣吸收快，療效好，作用的時間長，同時通過用餐還可以補充大量蛋白質(zhì)等營養(yǎng)。

初服多巴制劑的患者，可能服藥后會出現(xiàn)惡心甚至嘔吐的癥狀，因此可以在服藥的同時吃一些低蛋白質(zhì)的食物，如面包、饅頭、水果等;也可以在服藥前0.5～1小時服嗎丁啉以減輕消化道的不良反應(yīng)。需注意的是，嗎丁啉等胃腸動力藥不能同時與“多巴”服用，否則會影響左旋多巴的吸收。

2.禁用鈣拮抗劑 ?例如硝苯地平一類降壓藥。藥物之間的拮抗作用使藥效降低。

3.禁用乙酰膽堿 ?帕金森病是由于乙酰膽堿系統(tǒng)功能亢進導(dǎo)致的肌肉張力增高、運動減少、肌肉震顫，所以應(yīng)該注意防止乙酰膽堿類藥物的攝取。

4.禁用維生素B6 ?因為維生素B6是多巴胺脫羥酶的輔酶，提高活性后會促進本藥在腦外形成多巴胺，減少進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用量，從而減低藥效。

5.青光眼患者慎用 ?多巴胺是一種可以升高血壓的藥物，對眼壓有一定的影響，所以服藥期間需要注意眼壓的變化。

左旋多巴的“幫手”

左旋多巴是治療帕金森的主要用藥，但“一個好漢三個幫”，它也需要“幫手”在它力所不及的時候，助它一臂之力。

※酶抑制劑（恩他卡朋和托卡朋）：為左旋多巴掃除障礙

左旋多巴進入人體后，在進入大腦之前就會遇到一些專門分解左旋多巴的酶，這些酶的存在大大減少左旋多巴進入腦內(nèi)的劑量。因此，服用抑制這些酶的藥物如恩他卡朋片（商品名：珂丹）、托卡朋片（商品名：森得寧）、多巴絲肼片（商品名：美多芭）、卡左雙多巴（商品名：息寧）、恩他卡朋雙多巴片（商品名：達靈復(fù)），就可以避免單獨使用左旋多巴所需劑量大而不良反應(yīng)多的弊端。后面3種為酶抑制劑與左旋多巴的復(fù)方制劑，特別是美多芭與息寧，代替單純的左旋多巴已經(jīng)成為治療帕金森的主藥。且美多芭與息寧可以交替服用。這是因為美多芭起效快，而息寧（卡左雙多巴控釋片）在體內(nèi)維持血藥濃度的時間長，兩者交替服用可以互相彌補其缺陷。尤其是晚上，服用息寧的效果是比較好的。臨床上也常將美多芭與恩他卡朋（或托卡朋）聯(lián)用，可延長左旋多巴半衰期，防止或推遲運動波動和“異動”現(xiàn)象出現(xiàn)。

※多巴胺激動劑（普拉克索片）——模仿多巴胺的功能

從改善帕金森病癥狀的角度說，恐怕沒有哪種藥比得上左旋多巴。但是由于一些不可抗拒的不良反應(yīng)——劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象、異動等，對左旋多巴的使用觀念就變成了“好鋼用在刀刃上”。換言之，對于病情在中度以上的患者、對生活質(zhì)量要求高的患者以及年齡比較大伴有癡呆的患者，左旋多巴是首選。而癥狀較輕的早期患者、年輕、預(yù)期壽命和病程長的患者、不過分要求生活質(zhì)量的患者，多巴胺受體激動劑是不錯的選擇。多巴胺激動劑如普拉克索片（商品名：森福羅、泰舒達）是仿效天然多巴胺功能的藥劑。帕金森患者若出現(xiàn)焦慮抑郁等精神狀況，也可選用普拉克索。

森福羅、泰舒達半衰期長，作用相對穩(wěn)定，強度低于復(fù)方多巴，常與美多芭、息寧聯(lián)合使用，可以延緩劑末現(xiàn)象和“開關(guān)”波動的出現(xiàn)。

※單胺氧化酶抑制劑（司來吉蘭）：減少多巴胺在大腦中的分解

單胺氧化酶B是另一種在大腦中降解多巴胺的酶，抑制這種酶活性的藥物如司來吉蘭（商品名：金思平）可增加多多巴胺在腦內(nèi)的量。司來吉蘭既可作為病情輕且年輕的帕金森患者的首選，也可與左旋多巴一起用而增加左旋多巴的療效。

※金剛烷胺：增加多巴胺含量

金剛烷胺是可以增加多巴胺在大腦中含量的藥物。金剛烷胺對少動和強直的療效比抗膽堿藥（苯海索）強，對震顫的療效比抗膽堿藥弱。對于早期癥狀輕微的患者，可以單用金剛烷胺治療，一方面改善癥狀，另一方面可以達到推遲左旋多巴使用的目的。中期患者在使用左旋多巴和/或多巴胺激動劑的基礎(chǔ)上加用金剛烷胺可能使癥狀的改善更滿意。在帕金森病晚期出現(xiàn)運動波動時，金剛烷胺可以減少異動癥，延長“開”期時間。金剛烷胺常用劑量是每次100毫克（1片），每日2～3次。增加劑量并不增加療效，反而會增加不良反應(yīng)。

劑量調(diào)整 謹(jǐn)遵醫(yī)囑

帕金森病服藥一般從小劑量開始，緩慢逐漸加量。前半個月是調(diào)藥期，不看療效，只看患者是否適應(yīng)，過了調(diào)藥期以后就可以逐漸加量。

如何調(diào)整劑量？帕金森病是一種少動的病，服藥就是讓患者多動。打個比方，畫一條分界線，一邊是少動，另一邊是多動。如果服藥少，患者就動不了;如果服藥多了，患者會多動，出現(xiàn)異動癥。劑量的調(diào)整，就是尋找藥物療效和不良反應(yīng)的平衡點，如果藥量小就要加量，反之，多動了就減量。

而這個多與少，需要有?？漆t(yī)生來把握。以下兩種不按醫(yī)囑用藥的情況都是不可取的。

隨意減藥或停藥

在治療過程中，很多患者懼怕藥物的不良反應(yīng)，沒有依照醫(yī)生所交待的劑量服用，自行減量，甚至基本不服藥，這樣自然控制不住病情?？古两鹕∷幬锎_實會呈現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)只需及時通知醫(yī)生，醫(yī)生能夠調(diào)整藥物的劑量、用藥次數(shù)，或同時合用其他藥物，這樣大多數(shù)的不良反應(yīng)都是能夠控制的。

隨意加藥

有些患者服藥后效果十分明顯，病癥有較大改善，他們便以為藥吃得越多效果越好，于是自作主張加大服藥劑量，結(jié)果引發(fā)各種不良反應(yīng)，如口干、頭暈、便秘、低血壓、不能自控的舞蹈動作等。有些患者服藥3～5年后，會發(fā)現(xiàn)藥物的療效在減退，患者以為身體產(chǎn)生耐藥性。其實并非如此，招致該現(xiàn)象的緣由，常常是疾病進展的結(jié)果。病情的加重，招致療效的降低，呈現(xiàn)這種狀況的速度因人而異，醫(yī)生會依據(jù)患者的狀況調(diào)整用藥。

編后：一旦患上帕金森，就要與抗帕金森藥終生相伴，這是不幸的。但萬幸的是，帕金森有藥可治。只要能遵醫(yī)囑用藥，患者能像正常人一樣生活也并非不可想之事。需要提醒的是，帕金森病中晚期癥狀愈來愈重，藥物療效和不良反應(yīng)的矛盾越來越突出，即使加大藥物劑量，療效持續(xù)時間也很短、效果有限，大部分時間處于無藥性作用狀態(tài)。這時候可能需要手術(shù)或安裝腦起搏器。不過，采取這些外科治療后依然需要吃藥，可謂是“一手拿著帕金森藥物，一手拿著腦起搏器”。

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天平的另一端——乙酰膽堿

大腦內(nèi)的兩種物質(zhì)多巴胺與乙酰膽堿維持著平衡，因此，除了補充多巴胺，還可抑制乙酰膽堿的活性。雖然效果不及補充多巴胺好，但對于多巴胺效果不好的以震顫為主要癥狀的帕金森患者卻是個不錯的選擇，比如苯海索（商品名：安坦）。

苯海索對震顫的療效較好，對少動和強直癥狀幾乎無效。另外，苯海索能減少唾液分泌，對于流涎明顯的帕金森病患者亦可選用。對左旋多巴引起的異動癥，也有一定的緩解作用。不過，該藥會影響認(rèn)知功能，因此多用于較年輕的患者（≤60歲）。