復(fù)合輔酶聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療非S T段抬高性心肌梗死的效果觀察

厲永征 張清峰

山東省棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)二科，山東棗莊 277100

急性心肌梗死（AMI）患者存在心肌缺血引起的 心肌代謝改變，在心肌缺血或心肌損傷等情況下，非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者住院期間病死率雖較ST段抬高性心肌梗死低，但其再梗死率、心絞痛再發(fā)生率和遠(yuǎn)期病死率都較高。研究[1-4]顯示，此類患者常合并糖尿病和腎功能不全等多種疾病，其血管病變較重，合并血漿炎性因子升高，存在心肌代謝改變，可在應(yīng)用傳統(tǒng)的抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂等多項(xiàng)治療方法基礎(chǔ)上，通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝以達(dá)到減少心肌細(xì)胞壞死，保護(hù)心肌收縮功能及改善預(yù)后的效果[5]。復(fù)合輔酶和二丁酰環(huán)磷腺苷鈣均為調(diào)節(jié)心肌代謝類藥物，作用機(jī)制不同但均具有保護(hù)心肌作用[6-9]。復(fù)合輔酶直接作用于心肌細(xì)胞，并參與三羧酸循環(huán)、細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣能通過激活果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，增加心肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸肌酸的濃度，促進(jìn)細(xì)胞外鉀離子內(nèi)流，阻止鈣內(nèi)流，有益于缺血細(xì)胞能量代謝和促進(jìn)葡萄糖的利用。鑒于復(fù)合輔酶和二丁酰環(huán)磷腺苷鈣均為冠心病臨床常用藥物[10-13]，在治療心肌缺血方面有互補(bǔ)作用，但目前尚無兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究。本研究旨在觀察復(fù)合輔酶聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣對(duì)NSTEMI患者損傷心肌的保護(hù)效果及對(duì)心臟功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1～12月棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科明確診斷為NSTEMI住院患者60例，采用單雙日法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。其中治療組30例，男 20 例，女 10 例；年齡 65～85 歲，平均（72.3±8.3）歲，合并高血壓病16例，糖尿病12例，高脂血癥14例，繼往心肌梗死病史6例，梗死后心絞痛5例；對(duì)照組30例，男22例，女8例；年齡64～83歲，平均（71.7±7.5）歲，合并高血壓病 15 例，糖尿病 13 例，高脂血癥15例，繼往心肌梗死病史6例，梗死后心絞痛4例。兩組在一般資料和合并癥等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組應(yīng)用低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、調(diào)脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用復(fù)合輔酶（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司，批號(hào)1210023），含輔酶A 200 U，輔酶Ⅰ 0.2 mg，還原型谷胱甘肽等生物活性物質(zhì)，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號(hào)1211021）40 mg分別加入5%葡萄糖液250 ml中靜脈滴注，1次/d，療程為2周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法

自發(fā)病開始時(shí)每2天取血測(cè)CK-MB、cTnI 1次，直至住院2周，記錄CK-MB、cTnI動(dòng)態(tài)變化，比較CK-MB、cTnI峰值和達(dá)到峰值的時(shí)間。檢測(cè)治療前及治療后2周高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腦納肽（BNP）的變化。CK-MB、cTnI的測(cè)定采用免疫熒光法測(cè)定，試劑盒由美國(guó)Biosite Incorporated公司提供。hs-CRP測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），hs-CRP檢測(cè)試劑盒為芬蘭Orion Diagnostica公司提供。BNP測(cè)量采用ELISA，試劑盒由美國(guó)Biosite Incorporated公司提供，正常參考值為0～100 ng/L。左室功能測(cè)定：治療前及住院后2周用美國(guó)GE公司 Vivid 7 Dimension超聲心動(dòng)圖儀測(cè)定LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。對(duì)結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行分析，以評(píng)價(jià)復(fù)合輔酶聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合應(yīng)用對(duì)NSTEMI患者的輔助治療作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用兩樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料組間比較用重復(fù)測(cè)量方差分析F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者cTnI、CK-MB的比較

治療組CK-MB達(dá)峰時(shí)間較對(duì)照組提前1 d；cTnI、CK-MB較對(duì)照組降低幅度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表 1 兩組患者 cTnI、CK-MB 的比較（ng/ml，±s）

表 1 兩組患者 cTnI、CK-MB 的比較（ng/ml，±s）

組別 cTnI CK-MB治療組第1天第3天第5天第7天第9天第11天第13天對(duì)照組第1天第3天第5天第7天第9天第11天第13天F值P值4.56±1.53 16.24±2.02 11.37±1.63 6.65±1.58 3.32±1.16 1.39±0.47 1.21±0.43 9.73±3.26 19.49±3.72 14.27±2.53 9.68±1.84 7.92±1.86 4.42±1.04 2.28±0.65 4.49±1.68 16.73±2.46 14.54±1.73 9.46±1.54 7.28±1.47 3.84±1.36 2.43±1.05 8.26 0.0354 9.98±3.19 18.35±2.82 18.90±1.96 14.53±1.75 8.74±1.65 5.02±1.73 3.66±1.28 4.57 0.0492

2.2 兩組患者h(yuǎn)s-CRP及BNP變化的比較

治療組hs-CRP、BNP濃度較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 2）。

2.3 兩組患者LVEF、LVEDD的比較

治療組LVEF較對(duì)照組增加，LVEDD較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 3）。

表2 兩組患者h(yuǎn)s-CRP及BNP變化的比較（±s）

組別 hs-CRP（mg/L） BNP（pg/ml）治療組入院時(shí)入院14 d對(duì)照組入院時(shí)入院14 d F值P值86.90±12.66 6.04±3.12 554.88±216.34 105.59±44.38 92.36±13.43 18.35±8.43 11.05 0.029 610.35±205.27 236.27±88.51 4.53 0.044

表3 兩組患者LVEF、LVEDD的比較（±s）

組別 LVEF（%） LVEDD（mm）治療組入院時(shí)入院14 d對(duì)照組入院時(shí)入院14 d F值P值39.54±5.67 48.98±4.46 55.43±4.58 48.58±3.75 38.84±5.29 44.63±6.08 7.03 0.033 54.86±3.86 53.57±4.03 6.05 0.038

3 討論

AMI治療的目的是盡早恢復(fù)血運(yùn)以挽救瀕臨壞死的心肌，達(dá)到限制AMI范圍，盡量保護(hù)心室功能[14]。注射用復(fù)合輔酶主要成分為輔酶A、輔酶Ⅰ、還原型谷胱甘肽等，是人體內(nèi)乙?；磻?yīng)、氧化還原反應(yīng)和能量代謝多種重要酶的輔酶，對(duì)人體葡萄糖、氨基酸、脂肪酸三大基本物質(zhì)和能量代謝起重要作用[15]。還原型谷胱甘肽能對(duì)抗缺血心肌產(chǎn)生的大量氧自由基，明顯減少心肌梗死面積。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是一種蛋白激酶激活劑，能同時(shí)激活蛋白激酶A和蛋白激酶C，催化人體內(nèi)最基本的生化反應(yīng)——氧化磷酸化反應(yīng)和三羧酸循環(huán)，使大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和酶類產(chǎn)生活性，同時(shí)產(chǎn)生大量ATP，改善細(xì)胞和能量代謝，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)、改善心肌細(xì)胞功能。

本文研究結(jié)果表明，復(fù)合輔酶聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可明顯降低CK-MB及cTnI的濃度，并使CK-MB峰值提前出現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；可促進(jìn)梗死心肌的康復(fù)，降低hs-CRP濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明聯(lián)合治療可明顯降低心血管炎性因子釋放，促進(jìn)損傷的血管內(nèi)皮修復(fù)。BNP是反映早期心功能受損的敏感指標(biāo)。BNP對(duì)心力衰竭的早期診斷及心功能分級(jí)臨床價(jià)值已得到證實(shí)[16]，本研究中BNP及超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)觀察結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證明復(fù)合輔酶與二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合治療有利于梗死后心肌細(xì)胞功能恢復(fù)，減少心肌梗死后臨床事件的發(fā)生。

復(fù)合輔酶與二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合應(yīng)用后增強(qiáng)保護(hù)心肌作用的機(jī)制，可能與以下方面有關(guān)：復(fù)合輔酶含多種細(xì)胞能量代謝所必需的酶，參與機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞膜糖蛋白表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免受重金屬鉻鹽誘導(dǎo)的血紅蛋白氧化和過氧化損傷；還原型谷胱甘肽能對(duì)抗缺血心肌產(chǎn)生的大量氧自由基，降低血管炎性因子的釋放，保護(hù)損傷的血管內(nèi)皮。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣能通過激活果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸肌酸的濃度，促進(jìn)細(xì)胞外鉀離子內(nèi)流，阻止鈣內(nèi)流，有益于缺血細(xì)胞能量代謝和促進(jìn)葡萄糖的利用，保護(hù)心肌。兩者聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)抗缺氧缺血，抑制心肌脂肪酸的β－氧化，促進(jìn)葡萄糖有氧氧化，抑制缺氧細(xì)胞的線粒體受損，促進(jìn)產(chǎn)生ATP，提供心肌細(xì)胞工作所需能量，維持心肌細(xì)胞收縮功能；兩者通過清除氧自由基，對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用，能明顯改善缺血性心臟病的缺血；通過促進(jìn)抑制血管炎性反應(yīng)，降低hs-CRP濃度，從而修復(fù)損傷血管內(nèi)皮；降低炎性因子的釋放，保護(hù)缺血、缺氧和再灌注損傷的心肌細(xì)胞。

綜上所述，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療NSTEMI患者，可促進(jìn)心肌酶及心肌損傷標(biāo)志物hs-CRP、BNP濃度盡快降低，減少心肌壞死面積，恢復(fù)心肌功能，提高患者生活質(zhì)量，在臨床應(yīng)用中有較為廣闊的前景。

[1]Braunwald E，Anman EM，Beasley JW，et al.ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Committee on the Management of Patients With Unstable Angina)[J].J Am Coll Cardiol，2000，36（3）：970-1062.

[2]簡(jiǎn)芳.非ST段抬高性心肌梗死與ST段抬高性心肌梗死的臨床特征分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14（7）：1164-1165.

[3]王萍萍，楊彤，趙軍，等.非ST段抬高性心肌梗死與ST段抬高性心肌梗死的臨床特征分析[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（4）：1117-1119.

[4]Antman EM，Anbe DT，Armstrong PW，et al.ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction—executive summary.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction)[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（3）：671-719.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

[6]侯圣貴.注射用復(fù)合輔酶的藥理作用和臨床應(yīng)用[J].齊魯藥事，2006，25（7）：434-435.

[7]秦榜勇，余志豪，高振宇，等.注射用復(fù)合輔酶對(duì)體外循環(huán)缺血心肌的保護(hù)作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2007，23（1）：46-47.

[8]劉勇，趙琦峰.注射用復(fù)合輔酶對(duì)體外循環(huán)心肌的保護(hù)作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（26）：74-76.

[9]石佳，薛慶華，袁素，等.復(fù)合輔酶對(duì)冠心病患者圍術(shù)期心肌保護(hù)和肝臟保護(hù)作用的研究[J].心肺血管病雜志，2010，29（5）：371-373.

[10]王香芬，姚金朋.左卡尼汀聯(lián)合復(fù)合輔酶治療充血性心力衰竭臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，4（9）：103-104.

[11]于安石.倍他樂克和二丁酰環(huán)磷腺苷在急性心肌梗死溶栓治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2014，22（2）：69.

[12]張仁有.二丁酰環(huán)磷腺苷鈣應(yīng)用的臨床觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2004，33（9）：754.

[13]鄭義，王樹樓.倍他樂克和二丁酰環(huán)磷腺苷在急性心肌梗死溶栓治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，20（10）：26-27.

[14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2009）[J].中華心血管病雜志，2009，37（1）：4-25.

[15]Fernandes MA，Geraldes CF，Oliveira CR，et al.Effect of NADH and H2O2or chromate-induce human erythrocytes hemoglobin oxidation and prooxidation[J].Ecotoxicol Environ Saf，2000，47（7）：39-42.

[16]Dao Q，Krishnaswamy P，Kazanegra R，et al.Utility of B-natriuretic peptide （BNP）in the diagnosis of congestive heart in an urgent care setting[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（6）：379-385.