系統(tǒng)性硬化癥患者PM－Scl抗體檢測的臨床意義

葉 楊，高曉梅，楊南萍

（1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，四川瀘州646000；2.四川大學華西臨床醫(yī)學院風濕免疫科，四川成都610041）

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是一種病因未明，以小血管結(jié)構(gòu)和功能異常為主要表現(xiàn)，并逐漸出現(xiàn)皮膚和內(nèi)臟器官的纖維組織增生、硬化，最后萎縮的自身免疫性疾?。?］。本病分為局限型和彌漫型兩類。該病患者體內(nèi)存在多種自身抗體，包括抗多發(fā)性肌炎－硬化 癥（PM－Scl）抗 體、抗Scl－70 抗 體、抗 著 絲 點 抗 體（ACA）、抗核糖核蛋白（RNP）抗體、抗核抗體（ANA）等。目前認為抗Scl－70為彌漫型硬化癥的標記性抗體，而ACA 為局限性硬化癥的標記性抗體，但SSc其他抗體的研究及報道甚少，尤其是PM－Scl抗體，故對315例SSc患者的抗可提取核抗原抗體（ENA）進行分析，探討PM－Scl抗體在SSc 中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009～2012年在瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院和華西醫(yī)院確診為SSc的315例住院患者，其中男182例、女133例，男女比為1.37∶1；年齡37～65歲，平均（45.9±7.2）歲，疾病診斷均符合美國風濕病協(xié)會1980年提出的SSc診斷標準［2］。（1）主要標準：手指和掌指關(guān)節(jié)以上皮膚對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部和頸及軀干（胸和腹部）。（2）次要標準：①手指硬化癥，上述改變僅限于手指；②手指的凹陷性瘢痕或指墊組織消失，缺血所致的指尖凹陷或指墊組織消失；③雙側(cè)肺基底纖維化，標準胸片上顯示雙側(cè)網(wǎng)狀的線形或線形結(jié)節(jié)狀陰影，以肺的基底部分明顯；可呈彌散性斑點或“蜂窩肺”外觀。這些改變不能歸因于原發(fā)性肺部病變，凡是具備上述1項主要標準或2項次要標準者，即可以診斷為SSc。

1.2 方法

1.2.1 ENA 抗體檢測 ENA 抗體（不包括PM－Scl抗體）檢測采用免疫印跡法，檢測儀器為德國歐蒙公司生產(chǎn)的免疫印跡儀（操作步驟嚴格按照說明書）。

1.2.2 PM－Scl抗體檢測 采用上海裕平生物科技有限公司提供的PM－Scl抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（操作嚴格按照說明書）。

1.2.3 臨床表現(xiàn)及內(nèi)臟損害判定 （1）皮膚硬化積分：采用Rodnan全身皮膚硬度積分法［3］，通過手觸摸患者全身皮膚26個部位，對皮膚硬度進行評分。0為正常，1為輕度硬化，2為中度硬化，3為重度硬化，4為極重度硬化。將各部位積分相加為每例患者總的皮膚硬度積分。（2）色素加深：臨床判斷或皮膚病理活檢發(fā)現(xiàn)基底層有色素沉著。（3）毛細血管擴張：根據(jù)皮膚病檢結(jié)果或皮膚黏膜出現(xiàn)紅色、紫紅色斑點、線狀損害。（4）雷諾現(xiàn)象：患者有四肢皮膚在受涼或浸冷水后出現(xiàn)顏色由白和或變紫，再到紅的過程。（5）指端病變：包括指墊消失、變薄，指尖瘢痕小凹、臘腸指、潰瘍、壞疽。（6）肌炎：病理活檢證實有肌纖維變性壞死或肌電圖提示肌源性損害或臨床表現(xiàn)有肌無力及肌痛＋肌酸激酶高于正常值上限。（7）關(guān)節(jié)炎：臨床判斷關(guān)節(jié)腫脹、疼痛。（8）肺間質(zhì)改變：胸片或胸部CT 提示有纖維條索影、結(jié)節(jié)影、彌漫斑片影等，并排除原發(fā)性肺部病變。（9）食管受累：上消化道造影顯示食道蠕動減緩、食道壁結(jié)構(gòu)改變或患者主訴有明顯的吞咽梗阻感，并排除食道原發(fā)疾病。（10）心臟病變：心電圖提示有異常改變或心臟彩超提示瓣膜或房室形態(tài)變化，排除原發(fā)性心臟器質(zhì)性病變。（11）腎臟病變：以肌酐高于正常值上限或者B 超提示腎臟有形態(tài)學改變，并排除原發(fā)性腎臟疾病。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以表示，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 PM－Scl＋組與Scl－70＋組臨床表現(xiàn)及內(nèi)臟損害發(fā)生率的比較 兩組患者在年齡、皮膚色素加深、毛細血管擴張和雷諾現(xiàn)象發(fā)生率方面，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。PM－Scl＋組皮膚硬化積分、指端病變和內(nèi)臟損害發(fā)生率明顯低于Scl－70＋組，肌炎發(fā)生率明顯高于Scl－70＋組（均P＜0.05），見表1～3。

2.2 PM－Scl＋組與ACA＋組臨床表現(xiàn)及內(nèi)臟損害發(fā)生率的比較 兩組患者在年齡、皮膚硬化積分方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。PM－Scl＋組皮膚色素加深、毛細血管擴張、雷諾現(xiàn)象、食道病變發(fā)生率明顯低于ACA＋組，而肌炎、肺臟、心臟、腎臟損害發(fā)生率明顯高于后者（均P＜0.05），見表1～3。

2.3 PM－Scl＋組與抗體陰性組臨床表現(xiàn)及內(nèi)臟損害發(fā)生率的比較 兩組患者年齡、皮膚硬化積分、雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)病變及腎臟損害發(fā)生率等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。PM－Scl＋組皮膚色素加深、指端病變、肌炎、食道、心臟損害發(fā)生率明顯高于抗體陰性組，但毛細血管擴張發(fā)生率明顯低于后者（均P＜0.05），見表1～3。

表1 4組患者年齡和皮膚硬化積分比較

表1 4組患者年齡和皮膚硬化積分比較

＊：P＜0.05，與Scl－70＋組比較。

分組 年齡（歲） 皮膚硬化積分PM－Scl＋組 43.1±9.8 143±13.6＊Scl－70＋組 42.6±6.4 217±19.3 ACA＋組 40.9±7.8 130±23.1抗體陰性組40.4±8.2 169±11.8

表2 4組患者5種臨床表現(xiàn)發(fā)生率的比較［n（%）］

表3 4組患者4種內(nèi)臟損害發(fā)生率的比較［n（%）］

3 討 論

SSc患者體內(nèi)可存在多種抗體，包括抗RNP、抗PM－Scl、抗Scl－70、ACA 等抗體，甚 至 包 括 抗SM、ds－DNA 抗 體［4－5］，其中抗Scl－70及ACA 抗體研究較多，前者是彌漫性硬化癥標記性抗體，后者是局限性硬化癥標記性抗體，前者陽性的患者較易出現(xiàn)內(nèi)臟損害，后者常與CREST 綜合征息息相關(guān)（皮下鈣化、雷諾現(xiàn)象、食道蠕動功能下降、指端硬化、毛細血管擴張），內(nèi)臟損害發(fā)生率較小，這與本研究結(jié)果相符。除此之外，其他抗體研究相對較少，而本試驗旨在通過對PM－Scl抗體的研究，找出PM－Scl抗體陽性SSc患者的一些臨床特征。

PM－Scl抗體首先被發(fā)現(xiàn)在1977年，并首先在肌炎或皮肌炎的患者中發(fā)現(xiàn)，故認為是與肌炎相關(guān)的自身抗體，被暫時命名為PM－1抗體。但隨著研究的深入，在SSc患者中同樣出現(xiàn)了PM－Scl抗體，因而將此抗體正式命名為PM－Scl抗體。直到現(xiàn)在，已有一些相關(guān)資料顯示PM－Scl抗體可存在于多種自身免疫性疾病中，但陽性率均不高，分別為肌炎（8%）、SSc（3%）、肌炎／硬化癥重疊綜合征（25%）［6－7］。雖然僅24%左右的重疊綜合征出現(xiàn)PM－Scl抗體陽性，但是PM－Scl抗體陽性者50%易患重疊綜合征，這也解釋了本研究PM－Scl陽性的硬化癥患者臨床表現(xiàn)的多樣性。同樣，PM－Scl抗體的陽性率雖然不高，但是幾乎僅存在于多發(fā)性肌炎［8］、SSc［5］及重疊綜合征中。這表明PM－Scl抗體雖然診斷價值不高，但與某些疾病具有很好的相關(guān)性，而且很有可能具有上述疾病的臨床表現(xiàn)（本研究中肌炎表現(xiàn)明顯）。而PM－Scl抗體陽性的SSc中，80%是局限型SSc，20%是彌漫型［9］，女性多于男性且主要是白種人。有研究證實，在67例非白種人SSc患者中，僅5例PM－Scl抗體陽性［10］。對大樣本的肌炎或重疊綜合征的日本患者分析，未檢測到PM－Scl抗體［7］，本試驗PM－Scl抗體陽性患者較多，可能與針對性選取樣本有關(guān)。

PM－Scl抗體少見于兒童患者，有文獻報道在23 例PMScl抗體陽性患者中僅5例為兒童，其中3例為SSc［11］。14例PM－Scl陽性的兒童患者，10歲以前多數(shù)以關(guān)節(jié)癥狀為主，伴有SSc的一些特征，如手指末端結(jié)痂、反復(fù)潰瘍、指骨溶解等，但手及指關(guān)節(jié)皮膚硬化不明顯。易出現(xiàn)肌無力及皮肌炎的皮膚病變。與典型的SSc或皮肌炎相比，這14例兒童的療效差，有慢性化發(fā)展趨勢。在幾年隨訪過程中，該14例患者血清中PM－Scl抗體始終陽性，且滴度不隨病情變化，甚至在臨床緩解期仍陽性。

有資料顯示PM－Scl抗體可見于任何年齡段患者［12］。在臨床表現(xiàn)方面，肌炎及肌酸肌酶升高者占82%、關(guān)節(jié)炎者占89%，但有關(guān)節(jié)癥狀者多為單純性肌炎或SSc患者。關(guān)節(jié)病變一般累及手、指小關(guān)節(jié)，可出現(xiàn)侵蝕性病變，雷諾現(xiàn)象也比較常見［13］。此外該抗體陽性者還可出現(xiàn)食管病變、輕度間質(zhì)性肺炎［13］，這在本研究中均有體現(xiàn)，但心臟、腎臟受損少見與本研究不符，這可能與一些干擾因素的存在有關(guān)，如藥物、感染因素等。一般情況下，PM－Scl抗體一旦出現(xiàn)，將持續(xù)陽性，滴度不隨病情變化［14］，而PM－Scl抗體通常單獨出現(xiàn)，極少伴有ds－DNA 及其他可溶性核抗原抗體［15］。

通過以上分析，不難發(fā)現(xiàn)，當PM－Scl抗體單獨出現(xiàn)時，沒有特異性，也不代表疾病活動性，但其臨床表現(xiàn)往往是一些自身免疫性疾病的先兆。因此，一旦患者血清出現(xiàn)PM－Scl抗體陽性但還沒有演化為某一種自身免疫性疾病時，給予一定干預(yù)治療，則可能會阻止或延緩疾病的發(fā)生、發(fā)展。反之，當PMScl抗體和其他抗體合并存在時，其臨床意義還有待進一步研究。

［1］葉任高.內(nèi)科學［M］.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：933－933.

［2］Masi AT，Rodnan GP，Medesger TA.Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis（scleroderma）.Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee［J］.Arthritis Rheum，1980，23（5）：581－590.

［3］Steen VD，Medsger TA，Rodnan GP.D－Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis（scleroderma）：a retrospective analysis［J］.Ann Intern Med，1982，97（5）：652－659.

［4］白伊娜，王遷，胡朝軍，等.中國系統(tǒng)性硬化癥患者硬皮病相關(guān)自身抗體檢測及其臨床意義［J］.中華微生物學和免疫學雜志，2011，31（5）：452－455.

［5］Krzyszczak ME，Li Y，Ross SJ，et al.Gender and ethnicity differences in the prevalence of scleroderma－related autoantibodies［J］.Clin Rheumatol，2011，30（10）：1333－1339.

［6］Brouwer R，Pruijn GJ，van Venrooij WJ.The human exosome：an autoantigenic complex of exoribonucleases in myositis and scleroderma［J］.Arthritis Res，2001，3（2）：102－106.

［7］髙崎芳成.抗PM－Scl抗體［J］.日本臨床，2010，68（6 增刊TN.980）：548－550.

［8］袁凱，王國春，盧昕.炎性肌病特異性自身抗體研究進展［J］.中華風濕病學雜志，2013，17（4）：274－277.

［9］Koschik RW，F(xiàn)ertig N，Lucas MR，et al.Anti－PM－Scl antibody in patients with systemic sclerosis［J］.Clin Exp Rheumatol，2012，30（2Suppl 71）：S12－16.

［10］劉萍.ANA 譜檢測對自身免疫性疾病診斷的臨床意義［J］.哈爾濱醫(yī)藥，2012，32（2）：135－136.

［11］陳星，張源潮.兒童混合性結(jié)締組織?。跩］.中國實用兒科雜志，2007，22（6）：470－473.

［12］Torok L，DankóK，Cserni G，et al.PM－SCL autoantibody positive scleroderma with polymyositis（mechanic′s hand：clinical aid in the diagnosis）［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004，18（3）：356－359.

［13］Vandergheynst F，Ocmant A，Sordet C，et al.Anti－pm／scl antibodies in connective tissue disease：Clinical and biological assessment of 14patients［J］.Clin Exp Rheumatol，2006，24（2）：129－133.

［14］吳冬梅，朱桂華，陳景華.抗核抗體譜檢測結(jié)果的臨床評價［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9（31）：96－98.

［15］張道強，隋秀梅，宮峰巖，等.87例抗核抗體斑點型陽性患者血清特異性抗核抗體譜分析［J］.國際免疫學雜志，2009，32（1）：82－84.