氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林治療糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效觀察

劉青 胡松 毛擁軍

氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林治療糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效觀察

劉青 胡松 毛擁軍

目的 探討氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林(阿司匹林腸溶片)對糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(LEAOD)的臨床療效。方法 選取2013-05—2014-05來青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院診斷為糖尿病性LEAOD的患者共120例，隨機(jī)分為干預(yù)組60例和對照組60例，兩組均給予拜阿司匹林(100 mg，qn)。干預(yù)組應(yīng)用氟伐他汀鈉(40 mg，qn)，對照組應(yīng)用瑞舒伐他汀(5 mg，qn)，在常規(guī)控制血糖的基礎(chǔ)上治療3個(gè)月。結(jié)果 治療后兩組的血凝指標(biāo)比較：干預(yù)組的FIB、D-D、血漿黏度均小于對照組(P＜0.05)；血栓彈力圖結(jié)果比較：干預(yù)組的R、K均大于對照組，MA、CI均小于對照組(P＜0.05)；達(dá)標(biāo)率比較：干預(yù)組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達(dá)標(biāo)率均高于對照組(P＜0.05)；頸動(dòng)脈指標(biāo)比較：干預(yù)組中CAIIMT、CAPF病例明顯少于對照組(P＜0.05)；ABI比較：干預(yù)組大于對照組(P＜0.05)。結(jié)論 氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林對顯著改善糖尿病性LEAOD患者血漿黏滯性，療效顯著且優(yōu)于瑞舒伐他汀。

糖尿??；下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；氟伐他汀；療效

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(lower-extremity arterial occlusive disease，LEAOD)是糖尿病常見的大血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致重癥肢體缺血甚至截肢。所有與糖尿病有關(guān)的住院問題中，糖尿病性LEAOD占47%，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為除年齡、性別、吸煙等危險(xiǎn)因素外，研究發(fā)現(xiàn)脂肪因子及炎癥因子在下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中也發(fā)揮了重要作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類能抑制血管壁受損，保護(hù)內(nèi)皮功能，改善血液黏稠度，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，減輕血液湍流對血管壁的損害，顯著減少冠心病及腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，氟伐他汀緩釋片除了具有顯著的降血脂能力外，還具有很好的抗炎作用，能夠降低動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度，并降低斑塊破裂，減少血栓形成[2]。本研究通過觀察氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林 (阿司匹林腸溶片)治療糖尿病性LEAOD的療效，并對比與瑞舒伐他汀的療效差異，探討氟伐他汀治療糖尿病性LEAOD的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2013-05—2014-05來青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院的診斷為糖尿病性LEAOD患者共120例，其中男75例，女45例；平均年齡(56±8)歲；糖尿病程8年以上。隨機(jī)分為干預(yù)組(60例)和對照組(60例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(FPG≥7.0 mmol/L或OGTT中2 hPG≥11.1mmol/L或糖尿病癥狀＋隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L)。LEAOD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：ABI≤0.9；下肢動(dòng)脈彩超提示明顯狹窄(狹窄≥50%)或閉塞；CT或磁共振下肢血管造影提示髂、股、腘及小腿脛、腓動(dòng)脈存在單處或多階段重度狹窄 (狹窄度≥50%)和(或)閉塞者；具備以上任何一項(xiàng)檢查即診斷LEAOD。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、出血傾向；排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥及其應(yīng)激狀態(tài)等；除外其他疾病引起的下肢血管病變；排除癥狀嚴(yán)重需外科治療者。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)同意，受試者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有病例均予控制飲食、口服降糖藥或胰島素治療，使FPG和2 hPG良好控制(FPG＜7.8 mmol/L，2 hPG＜11.1 mmol/L)，干預(yù)組應(yīng)用氟伐他汀鈉(40 mg，qn，北京諾華制藥有限公司提供)，對照組應(yīng)用瑞舒伐他汀(5 mg，qn，阿斯利康制藥公司提供)，兩組均給予拜阿司匹林(100 mg，qn，德國拜耳制藥公司)。治療周期為3個(gè)月。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和輔助檢查 采用病史采集和體格檢查方式收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、有無合并冠心病、有無吸煙史，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3 mL，采用羅氏日立7600全自動(dòng)生化分析儀測定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；患者的纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(D-D)是由全自動(dòng)血凝分析儀測定；血漿黏度由半自動(dòng)血液流變儀(北京普利生儀器有限公司)測定。所有患者行四肢動(dòng)脈、頸部血管彩超檢查，記錄內(nèi)容包括內(nèi)膜厚度、斑塊形成、狹窄、閉塞等情況。

1.4 療效評定 ①血凝指標(biāo)：FIB、D-D及血漿黏度測定。②血栓彈力圖測定：采用TEG 5000型血栓彈力圖分析儀(美國Heam-oscope公司)。參數(shù)包括：R(凝血反應(yīng)時(shí)間)是指血標(biāo)本開始檢測到纖維蛋白形成所需的時(shí)間；K(凝血形成時(shí)間)即從凝血開始至TEG描計(jì)圖振幅達(dá)到20 mm的時(shí)間；MA(最大振幅)反映血凝塊絕對強(qiáng)度；CI：凝血指數(shù)。③療達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[4]：HbAlc＜7.0%，LDL-C＜2.6 mmol/L(未合并冠心病)或者LDL-C＜1.8 mmol/L(合并冠心病)，TC＜4.5 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L，HDL-C＞1.0 mmol/L(男)或者＞1.3 mmol/L(女)。④踝臂指數(shù)(ABI)：踝動(dòng)脈壓/肱動(dòng)脈壓比值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料水平比較 干預(yù)組和對照組在年齡、BMI、糖尿病病程、空腹血糖、TC、TG及HbA1c水平經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別、吸煙史及合并冠心病病史經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05，表1)，具有可比性。

2.2 血凝指標(biāo)比較 干預(yù)組和對照組患者治療后FIB、D-D、血漿黏度比較，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，干預(yù)組的FIB、D-D、血漿黏度均小于對照組，ABI大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05，表2)。

2.3 血栓彈力圖比較 干預(yù)組與對照組患者治療后血栓彈力圖檢測結(jié)果經(jīng)t檢驗(yàn)比較，干預(yù)組的R、K均大于對照組，MA、CI均小于對照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.001，表3)。

2.4 達(dá)標(biāo)率、頸動(dòng)脈指數(shù)、ABI比較 采用χ2檢驗(yàn)比較干預(yù)組與對照組治療后達(dá)標(biāo)率及頸動(dòng)脈指數(shù)，其中干預(yù)組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達(dá)標(biāo)率均高于對照組(P＜0.05)，干預(yù)組中CAIIMT、CAPF病例明顯少于對照組(P＜0.05)，兩組的HbA1c、CAS、CAO差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組治療后ABI指數(shù)，干預(yù)組明顯高于對照組(P＜0.001，表4)。

表1 兩組病例治療前的一般資料水平比較

表2 兩組患者治療后血凝指標(biāo)對比

表3 兩組患者治療后的血栓彈力圖結(jié)果對比

表4 兩組患者治療后達(dá)標(biāo)率、頸動(dòng)脈指數(shù)、ABI對比

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)LEAOD在糖尿病患者的發(fā)病率是正常人的20倍[1]，隨著糖尿病在世界范圍內(nèi)廣泛流行，防止糖尿病并發(fā)癥越來越引起人們重視。本研究通過對比觀察氟伐他汀和瑞舒伐他汀分別聯(lián)合拜阿司匹林治療糖尿病性LEAOD的療效，兩組治療后血凝及血栓彈力圖結(jié)果顯示，對照組相比干預(yù)組能顯著降低患者的FIB、D-D、血漿黏度、MA、CI，顯著提高R、K值，證明氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林能顯著降低血液黏滯性，減少高凝狀態(tài)。兩組患者治療達(dá)標(biāo)率及ABI比較中，干預(yù)組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達(dá)標(biāo)率及ABI指數(shù)明顯高于對照組，對照組中頸動(dòng)脈中膜增厚及頸動(dòng)脈斑塊形成的患者明顯高于干預(yù)組，證明氟伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林能顯著提高LEAOD治愈率，且療效優(yōu)于瑞舒伐他汀。

包括LEAOD在內(nèi)的外周動(dòng)脈疾病(PAD)發(fā)病機(jī)制主要與動(dòng)脈粥樣硬化涉及的幾個(gè)病理生理過程有關(guān)，包括血脂障礙、血小板激活、血栓形成、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、血管平滑肌細(xì)胞的活化、改變基質(zhì)代謝、重構(gòu)以及遺傳因素[5]。近年來，隨著人們對他汀類藥物的深入研究，其臨床多效性日益顯現(xiàn)，其作用機(jī)制除降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，還包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善內(nèi)皮細(xì)胞、抑制心肌肥厚等[6]。因此抗血小板制劑與他汀類降脂藥物可作為PAD早期管理的基石。由廖偉光等[7]應(yīng)用他汀藥物治療下肢動(dòng)脈閉塞癥73例，癥狀完全緩解49例，癥狀部分緩解8例，未緩解16例，總有效率78.1%；對照組71例，癥狀完全緩解36例，癥狀部分緩解4例，未緩解31例，總有效率56.3%；治療組總有效率高于對照組。Min-Woong Sohn等[8]對83 953位糖尿病患者進(jìn)行4～6年隨訪研究，使用他汀類藥物的患者比不使用他汀類患者發(fā)生截肢或治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)降低了35%～43%，使用非他汀類降脂藥物與死亡、截肢風(fēng)險(xiǎn)之間無顯著相關(guān)關(guān)系，而未使用任何降脂藥物的糖尿病患者死亡率為14%。

氟伐他汀是臨床常用的他汀類降脂藥物，其非調(diào)脂作用表現(xiàn)在：①抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌，減輕湍流速度，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。②改善血管內(nèi)皮功能，增加NO的生物活性，抑制血管內(nèi)皮的進(jìn)一步受損，促進(jìn)受損的血管內(nèi)皮修復(fù)和整合。③降低血漿C反應(yīng)蛋白，減少炎性反應(yīng)的發(fā)生，從而減輕損傷內(nèi)皮細(xì)胞。④減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定和縮小。⑤抑制血小板聚集和提高纖溶活性，減少血栓形成。阿司匹林是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血栓藥物[9]。

綜上所述，他汀類藥物具有改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，抑制血小板聚集，抑制炎癥，抑制平滑肌細(xì)胞增殖等作用。因此，在臨床上針對糖尿病患者可能存在的外周血管并發(fā)癥，給予阿司匹林為代表的抗血小板藥物和以氟伐他汀為代表的調(diào)脂藥物進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，可明顯改善患者外周血管癥狀，減少血栓栓塞性疾病的發(fā)生。

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Objective To evaluate the curative effect of Fluvastatin combined with Bayaspirin(Aspirin enteric-coated tablets)to treat diabetic lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD).Methods 120 patients diagnosed with LEAOD from May 2013 to May 2014 in Affiliated Hospital to Qingdao University were selected and randomly divided into intervention group(60 cases)and control group(60 cases).Both groups were given Bayaspirin tablets(100 mg，qn).The intervention group received Fluvastatin(40 mg，qn)while the control group received Rosuvastatin(5 mg，qn).Ten treatment lasted for three months on the basis of conventional glycemic control.Results Comparison of blood coagulation indicators after treatment in both groups showed that FIB D-D，plasma viscosity in the intervention group were less than those in the control group(P＜0.05).Comparison of thrombelastograph results showed the intervention group was higher than the control group in terms of R and K，less in terms of MA and CI(P＜0.05).Comparison of control rates showed the intervention group was higher than the control group in terms of TC，TG，HDL-C，and LDL-C(P＜0.05).Comparison of carotid artery index showed the intervention group was less than the control group in terms of CAIIMT and CAPF(P＜0.05).Comparison of ABI showed the intervention group was higher than the control group(P＜0.05).Conclusion Fluvastatin combined with Bayaspirin can improve significantly plasma viscosity in sufferers with diabetic LEAOD with superior curative effects to Rosuvastatin

Diabetes；Lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD)；Fluvastatin；Curative effect

2015-03-10)

1005-619X(2015)05-0516-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.05.035

266071 青島大學(xué)附屬醫(yī)院

毛擁軍