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    血必凈注射液中洋川芎內酯I的降解動力學研究*

    2015-08-31 06:04:53蒲位凌任曉亮任德飛孫立麗戚愛棣天津中醫(yī)藥大學中藥學院天津300193
    天津中醫(yī)藥大學學報 2015年3期
    關鍵詞:水溶液川芎內酯

    高 杰,蒲位凌,任曉亮,任德飛,孫立麗,戚愛棣(天津中醫(yī)藥大學中藥學院,天津300193)

    ·中藥研究·

    血必凈注射液中洋川芎內酯I的降解動力學研究*

    高杰,蒲位凌,任曉亮,任德飛,孫立麗,戚愛棣
    (天津中醫(yī)藥大學中藥學院,天津300193)

    [目的]研究洋川芎內酯I(Sen I)在血必凈注射液及水溶液中,不同pH緩沖液、不同溫度下降解的動力學規(guī)律,為血必凈注射液及洋川芎內酯I的提取、貯藏及使用條件提供依據。[方法]建立高效液相色譜分析方法,考察不同pH(1~13)和溫度(65、75、85、95℃)對Sen I穩(wěn)定性的影響,利用速率方程、化學反應動力學模型及Arrhenius公式分析Sen I在不同條件下的降解規(guī)律并計算相關降解反應動力學參數。[結果]Sen I在堿性條件下降解較快,符合一級動力學規(guī)律,并隨堿性增強,降解速度明顯加快。溫度對降解速度影響較大,溫度升高,降解明顯加快。經計算得,Sen I在水溶液和血必凈注射液中降解活化能分別為177.94 kJ/mol和194.86 kJ/mol。[結論]在堿性和高溫條件下,洋川芎內酯I更易降解。同樣條件下,Sen I在血必凈注射液中的穩(wěn)定性都要高于其水溶液。

    洋川芎內酯I;血必凈注射液;pH;溫度;降解動力學

    血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等五味中藥的提取物組成的現(xiàn)代中藥制劑,具有活血化瘀,疏通脈絡,潰散毒邪,消除內毒素的功效,臨床主要與抗生素并用治療膿毒癥[1-5]。近年來有關血必凈的不良反應也時有報道,主要為過敏和休克反應[6-9]。造成其過敏反應的可能原因之一是在高溫滅菌或貯藏過程中由于有效成分降解,降解物作為半抗原,與血漿蛋白結合成為高致敏原而誘發(fā)過敏[9]。

    洋川芎內酯I(Sen I)為川芎中發(fā)揮藥效作用的主要成分之一。其結構如圖1所示,其中含有內酯、不飽和雙鍵等結構,容易通過氧化、水解、光解和異構化等反應發(fā)生結構改變[10-13]。左愛華等[14]研究發(fā)現(xiàn),在自然光照下,Sen I通過異構化反應部分轉化為其同分異構體(E)-6,7-反式-雙羥基藁本內酯。Sen I的降解和新的降解產物生成都可能造成注射液質量的降低甚至過敏反應的發(fā)生。關于Sen I系統(tǒng)穩(wěn)定性研究鮮見報道,為了更好地儲存并控制其質量,有必要對其在不同條件下的穩(wěn)定性進行系統(tǒng)分析。

    圖1 Sem I結構

    本研究利用恒溫加速法,以化學動力學為理論基礎[15],通過測定血必凈注射液中的主要活性成分Sen I在不同pH及溫度下含量隨時間的變化,考察pH和溫度對Sen I穩(wěn)定性的影響,以期從血必凈注射液主要活性成分在不同條件下的穩(wěn)定性為切入點,對SenI和相關制劑的貯藏及使用條件提供依據。

    1 儀器與試藥

    Waters e2695高效液相色譜儀,Waters 2998 PDA檢測器(美國Waters公司);BT1250D分析天平(Sartorius公司);HH-8S數顯恒溫水浴鍋(金壇市盛藍儀器制造有限公司);DELTA 320 pH計(瑞士METTLER TOLEDO公司);XW-80A旋渦混合儀(上海滬西分析儀器廠)。

    血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有效公司,規(guī)格:每支10 mL,批號1205301);Sen I對照品(南京拓海生物科技有限公司,純度≥98%);高效液相色譜法(HPLC)分析用甲醇為色譜純(Sigma公司),娃哈哈純凈水,氫氧化鈉、磷酸、甲酸均為分析純。

    2 方法與結果

    2.1色譜條件色譜柱:Agilent Eclipse XDB-C18 (4.6 mm×150 mm,5 mm);流動相:甲醇(A)-0.3%甲酸水(B),梯度洗脫,見表1;流速:1 mL/min;柱溫:35℃;檢測波長:λ=280 nm;進樣量:10 μL。其色譜圖見圖2。

    表1 梯度洗脫條件

    圖2 Sen I對照品(a)和血必凈注射液(b)的HPLC色譜圖

    2.2方法學驗證

    2.2.1線性關系考察精確稱取10.82 mg Sen I于10 mL棕色量瓶中,以純水定容,配制成濃度為1.082 g/L的Sen I儲備液。精密量取對照品儲備液適量,制得濃度分別為0.36、1.8、3.6、7.2、9.1、14.5、18.1 mg/L的系列標準溶液,按“2.1”項下的色譜條件,將上述7份對照品溶液分別進樣10 μL,以峰面積(Y)為縱坐標,濃度(X,mg/L)為橫坐標進行線性回歸,得回歸方程:Y?=4.246×104X-1 532,r=0.999 9。結果表明,Sen I在質量濃度為0.36~18.1 mg/L范圍內線性關系良好。

    2.2.2精密度取“2.2.1”項下濃度為7.2 mg/L的對照品溶液,重復進樣6次,記錄峰面積,計算得RSD值為1.2%。表明儀器及進樣精密度良好。

    2.2.3重復性取Sen I對照品儲備液6份,分別用去離子水稀釋至7.2 mg/L,進樣測定。結果Sen I含量RSD為1.6%,表明方法重復性良好。

    2.2.4加樣回收率實驗精密量取SenI儲備液30μL 和500 μL血必凈注射液(已知其中Sen I含量為60.7 mg/L)于5 mL棕色容量瓶中,渦旋混勻,以純水定容至刻度。平行配制6份,分別取上述溶液10 μL進行HPLC測定,記錄峰面積,通過外標法計算含量,得平均加樣回收率為99.22%,RSD為1.7%,見表2。

    表2 加樣回收率實驗(n=6)

    2.3Sen I水溶液在不同環(huán)境下的穩(wěn)定性研究

    2.3.1不同pH的緩沖液及Sen I儲備液的配制用適量濃鹽酸、磷酸鈉、氫氧化鈉溶液配制pH 1~13的一系列緩沖液。另外,將10 mL棕色容量瓶高溫高壓滅菌后,精確稱取10.82 mg Sen I于容量瓶中,以甲醇定容,配制成濃度為1.082g/L的SenI儲備液。

    2.3.2Sen I在不同pH下的穩(wěn)定性研究取Sen I儲備液50 μL,置于經高溫高壓滅菌5 mL的棕色容量瓶中,用一系列緩沖溶液分別定容至刻度,渦旋混勻,得到Sen I在不同pH條件下的樣品溶液,分別用HPLC測定溶液中Sen I的初始濃度(C0)。將樣品溶液密封并于室溫條件下放置,間隔一定的時間對樣品取樣,測定溶液中Sen I的剩余濃度(Ct)。按照上述方法重復實驗1次。以Sen I相對剩余濃度的對數[ln(Ct/C0)]與時間(t)作圖,見圖3。Sen I在中性和酸性條件下穩(wěn)定,在堿性條件下不穩(wěn)定,且隨堿性增強,降解明顯加快。

    2.3.3SenI在不同溫度下的穩(wěn)定性研究移取50μL Sen I儲備液置于5 mL滅菌容量瓶中,以超純水定容,混勻,制得樣品溶液,并分別用HPLC測定溶液中Sen I的C0。將樣品溶液密封,分別置于溫度為65、75、85、95℃的恒溫水浴鍋中,間隔一定的時間對樣品取樣,測定溶液中Sen I的Ct。按照上述方法重復實驗1次。以Sen I ln(Ct/C0)與t作圖,見圖4。通過對Sen I在水溶液中在不同溫度下降解得到的擬合曲線方程可知其表觀速率常數k,并根據Arrhenius方程lnk=lnA-Ea/RT,可計算其降解反應活化能,結果見表3。結果表明,Sen I在水溶液中的降解反應速率隨溫度的升高而加快,該反應呈現(xiàn)一級動力學規(guī)律,反應的活化能較高,表明Sen I常溫下在中性水溶液中較為穩(wěn)定性。

    圖3 不同pH緩沖液中Sen I lnCt/C0與t的關系圖

    圖4 Sen I在不同溫度下lnCt/C0與t的關系圖

    表3 在不同溫度下Sen I降解動力學曲線擬合結果

    2.4Sen I在血必凈注射液中的穩(wěn)定性研究

    2.4.1血必凈注射液中的Sen I在不同pH下的穩(wěn)定性研究用適量濃鹽酸、磷酸鈉、氫氧化鈉溶液配制pH1~13的一系列緩沖液。取血必凈注射液1 mL,置于經高溫高壓滅菌的5 mL棕色容量瓶中,用一系列緩沖溶液分別定容至刻度,渦旋,得注射液在不同pH條件下的樣品溶液,分別用HPLC測定溶液中Sen I的C0。將樣品溶液密封并于室溫條件下放置,間隔一定的時間對樣品取樣,測定溶液中Sen I 的Ct。按照上述方法重復實驗1次。以Sen I ln(Ct/ C0)與t作圖,見圖5,可知注射液中Sen I的降解模型符合一級動力學。根據數據可知注射液中Sen I在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定,在酸性和中性條件下穩(wěn)定。

    圖5 不同pH下Sen I在血必凈注射液中l(wèi)nCt/C0與t的關系圖

    2.4.2血必凈注射液中的Sen I在不同溫度下的穩(wěn)定性研究移取1 mL血必凈注射液于5 mL滅菌容量瓶中,以超純水定容,混勻,制得樣品溶液,并分別用HPLC測定注射液中Sen I的C0。將樣品溶液密封,分別置于溫度為65、75、85、95℃的恒溫水浴鍋中,間隔一定的時間對樣品取樣,測定溶液中Sen I的Ct。按照上述方法重復實驗1次。由不同時間對Sen I ln(Ct/C0)與t作圖,見圖6。通過對Sen I在注射液中不同溫度下降解得到的擬合曲線方程可知其表觀速率常數k,并根據Arrhenius方程lnk= lnA-Ea/RT,可計算其反應活化能,結果見表4。結果表明,Sen I在血必凈注射液中的降解反應速率隨溫度的升高而加快,該反應呈現(xiàn)一級動力學規(guī)律,反應的活化能較高,表明Sen I在血必凈注射液中較為穩(wěn)定性。

    2.5各pH條件下的半衰期和有效期預測Sen I分別在水溶液和血必凈注射液中不同pH下降解,測得兩種介質中Sen I的相對剩余含量,根據一級反應速率方程ln(C0/Ct)=kt,計算降解速率常數k、有效期t0.9和半衰期t0.5,見表5。Sen I在不同溶液中降解速率常數(lnk)對pH作圖,見圖7。結果表明,Sen I在水溶液和血必凈注射液中的降解趨勢一致,在注射液中的穩(wěn)定性稍高于水溶液中。

    圖6 在不同溫度下Sen I在血必凈注射液中l(wèi)n(Ct/C0)與t關系圖

    表4 在不同溫度下注射液中Sen I降解動力學曲線擬合結果

    表5 在不同pH溶液中Sen I實驗結果的比較

    圖7 在不同溶液中Sen I的lnk比較

    2.6各溫度下半衰期及有效期預測Sen I分別在水溶液和血必凈注射液中不同溫度(65、75、85、95℃)下降解,測得兩種介質中Sen I的相對剩余含量相比較,根據公式t0.5=ln2/k和t0.9=0.105 4/k預測有效期t0.9和半衰期t0.5,見表6。結果表明,Sen I在水溶液和血必凈注射液中的降解趨勢一致,在注射液中的穩(wěn)定性高于水溶液中。

    表6 在不同溫度下Sen I實驗結果的比較

    3 結論與討論

    實驗結果表明,在堿性和高溫條件下,Sen I的降解屬于一級動力學反應。通過對比Sen I在水溶液和血必凈注射液中的降解速度可知,兩者降解趨勢大體一致,但Sen I在血必凈注射液中比在水溶液中穩(wěn)定性大大提高,即制劑水平下Sen I較穩(wěn)定。本實驗結果提示Sen I的提取、使用、貯存應避免堿性環(huán)境,為相關制劑研究和質量控制提供了依據。

    在pH1~13一系列的緩沖溶液體系下,Sen I在酸性環(huán)境中比較穩(wěn)定,幾乎未發(fā)生降解。另外,為準確表征其降解速率變化較快的區(qū)間,水溶液實驗中在降解速度變化較大的pH區(qū)間(pH 9~11)進一步縮小pH間隔以更精確的描繪降解速率隨pH變化的趨勢。實驗結果顯示,在注射液和水溶液中,lnk 對pH進行回歸分析(圖7),基本呈線性。該實驗結果可以用來粗略計算在不同pH條件下Sen I的降解速率常數,預測剩余含量。

    Sen I為內酯型結構,其中含有不飽和共軛雙鍵。內酯在堿催化下較易發(fā)生水解開環(huán)反應;雙鍵易發(fā)生氧化、異構化等反應。在對其降解的樣品進行梯度洗脫,發(fā)現(xiàn)其中有幾種新物質出現(xiàn),初步判定其為Sen I的降解產物。其降解產物及降解機制需進一步實驗確定。

    波長及流動相選擇:考慮分析時間及分離效果等因素,采用甲醇-甲酸水為流動相,由于注射劑成分較復雜,采用梯度洗脫,排除其他成分干擾。Sen I的最大吸收波長為280 nm,在此波長下,Sen I響應值較高,而且在該色譜條件下,其他成分不干擾Sen I測定,故選擇280 nm為測定波長。

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    Degradation kinetics of Senkyunolide I in Xuebijing injection

    GAO Jie,PU Wei-ling,REN Xiao-liang,REN De-fei,SUN Li-li,QI Ai-di
    (College of Traditional Chinese Medicine,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China)

    [Objective]To study the degradation kinetic characteristics of Senkyunolide I(Sen I)in Xuebijing injection and aqueous solution under different pH buffer and temperatures.[Methods]HPLC method was established to study the effect on the Senkyunolide I under different pHs and temperatures(65,75,85,95℃).Based on the chemical reaction kinetics and Arrhenius equation,the model of degradation of Sen I and the parameters of degradation kinetics were confirmed.[Results]The results indicated that the degradation of Sen I in aqueous solution and Xuebijing injection conforms to the first-order degradation kinetic.In the injection and aqueous solution,respectively,the energy of activation(Ea)was 177.94 kJ/mol and 194.86 kJ/mol.[Conclusion]Sen I is unstable in alkaline solution and high temperature in both aqueous and Xuebijing injection.Under the same condition,Sen I in Xuebijing injection was more stable than that in aqueous solution.

    Senkyunolide I;Xuebijing injection;pH;temperature;degradation kinetics

    R285.5

    A

    1673-9043(2015)03-0160-05

    10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.09

    教育部高等學校博士學科點專項科研基金(2011 1210110010)。

    高杰(1986-),男,碩士研究生,主要從事中藥注射液成分分析及安全性方面的研究。

    任曉亮,E-mail:xiaoliang_ren@sina.com。

    (2015-01-15)

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