胱抑素C與冠心病的相關性研究進展

王耀榮++++++孟昭彥++++++陳曉春

[摘要] 胱抑素C 作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的主要的一員， 參與了機體諸多生理、病理過程，一直以來，對胱抑素C的研究多集中在其作為腎小球濾過率的敏感性標志物上；近些年來有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病存在密切相關，該研究即通過查閱相關文獻，對胱抑素C與冠心病的相關性研究文章進行了整理，對這一問題的研究資料進行了綜述。

[關鍵詞] 胱抑素C 冠心?。桓哐獕?；糖尿病；脂代謝紊亂

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）01（a）-0058-02

胱抑素C（Cystatin C， Cys-C）是一種主要的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是一種低分子量蛋白質，由機體有核細胞產生。血液中的Cys-C僅由腎小球濾過清除，由于其產生率恒定，所以在腎功能不全、腫瘤及肝硬化等多種疾病中常用Cys-C取代肌酐清除率可來反映腎小球濾過率變化。在腎小球濾過率輕微減低時，Cys-C被認為是一種比血清肌酐更為可靠的腎功能不全的評價指標，進而被作為較理想的早期評價腎小球濾過功能靈敏的內源性標志物。近些年來有研究發(fā)現(xiàn)Cys-C與冠心病存在著密切的關系。該研究就Cys-C與冠心病的相關性研究做一綜述，現(xiàn)報道如下。

1 Cys-C與高血壓

Kestenbaum等[1]進行了一項腎功能不全與新發(fā)高血壓患病風險的相關研究。結果發(fā)現(xiàn)，Cys-C濃度較高的人患高血壓的風險會明顯增加。經(jīng)過人均3.1年的隨訪，19.7%的人患上高血壓。經(jīng)過對各臨床因素進行綜合調整后，得出結論，Cys-C與高血壓存在獨立相關性。趙秀芳等[2]的研究發(fā)現(xiàn)Cys-C水平與血小板聚集率存在正相關，而血小板聚集率的異常增高與高血壓存在明確關系。

2 Cys-C與血脂代謝紊亂

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病（CHD）的主要病理基礎。高脂血癥時大量的脂質通過損傷的內皮在內膜中大量蓄積，特別是低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol ，LDL-C）經(jīng)各種因素作用后發(fā)生修飾，使脂蛋白構型及理化性質發(fā)生改變，由于其受體亦發(fā)生改變，故受到巨噬細胞的大量吞噬，最后導致其破裂而形成泡沫細胞，造成血管壁損傷。張斌等[3]人的研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中LDL-C與Cys-C呈正相關。王群[4]等人則研究了Cys-C對ox-LDL-C誘導平滑肌細胞凋亡的作用，該研究顯示，轉染組與誘導組相比乳酸脫氫酶、活性氧水平明顯減低，ATP明顯增高。表明Cys-C能抑制ox-LDL-C誘導的平滑肌細胞凋亡，從而加速冠狀動脈粥硬化的發(fā)生與發(fā)展。

3 Cys-C與高同型半胱氨酸血癥

高同型半胱氨酸（homocysteine ，Hcy）與絲氨酸在胱硫醚β合成酶（Cystathionineβ-synthase，CBS）的催化作用下生成胱硫醚，胱硫醚代謝又分為兩條途徑：其一，在胱硫醚裂解酶的催化下生成半胱氨酸，在絲氨酸羥甲基轉移酶和維生素B6的參與下，最終產物生成丙酮酸、硫酸和水；其二，生成同型絲氨酸。任何原因導致此兩條代謝途徑發(fā)生問題，Hcy將在體內蓄積，并在氨基酰-tRNA 合成酶的催化下生成同型半胱氨酸硫內酯（homocysteine thiolactone，HTL），HTL作為Hcy異常代謝過程中形成的反應產物，屬一種環(huán)硫酯，可以直接或間接造成血管內皮細胞損傷，促進血管平滑肌細胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，增強血小板功能，促進血栓形成。SHI G P[5]等發(fā)現(xiàn)Hcy和Cys-C與其他炎癥因子相互作用，共同參與了心血管疾病的病理過程。國內朱一堂等人[6]，的研究提示冠心病患者Cys-C與Hcy之間存在明顯正相關（r=0.774，P<0.05），血清Cys-C水平越高的患者其Hcy的濃度也越高。兩者之間可能存在相互作用。此外Hcy能激活單核細胞，進而增強黏附分子的表達。黏附分子在炎癥中發(fā)揮著重要作用，其高水平表達預示有炎癥的存在[12]。

4 Cys-C與糖尿病

糖尿病現(xiàn)在是嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。目前普遍認為，糖尿病也是冠心病的重要危險因素。在糖耐量減低階段，血管病變就已經(jīng)開始，因此早期發(fā)現(xiàn)血糖異常對有效控制血管病變具有非常重要的意義。Donahue RP等[7]于2001年在紐約西部做過一項包含1455例血糖正常者的較大規(guī)模研究，在歷時6年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，其中91例發(fā)生了空腹血糖的升高，這91例被研究者的Cys-C水平顯著高于對照組，其血壓、體重指數(shù)、高敏C反應蛋白、白介素6等指標也高于正常對照組。經(jīng)過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)Cys-C是預測空腹血糖升高最明顯的獨立危險因素。Cys-C水平高的人群發(fā)生血糖升高的風險是正常對照的3倍。該研究認為Cys-C可以作為糖尿病前期的重要預測因素。Donahue RP等的后續(xù)研究也支持了該結論。

5 Cys-C與血管炎癥

Cys-C是目前發(fā)現(xiàn)的最強的組織蛋白酶B抑制物，能調節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，從而影響中性粒細胞遷移，參與炎性反應過程。與動脈粥樣硬化相關的炎癥可能是導致Cys-C與心血管風險具有相關性的一種機制，有證據(jù)證明，彈性纖維半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑（Cys-C的一種）參與了動脈粥樣硬化的發(fā)病過程，研究提示，組織蛋白酶與抑制劑之間存在的不平衡決定了它們對心血管系統(tǒng)的最終效應[8]， 與動脈粥樣硬化相關的炎性因子刺激機體產生溶酶體組織蛋白酶。研究顯示，人類組織蛋白酶產生于血管內皮細胞、平滑肌細胞與巨噬細胞，而這些細胞都參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[9]。

同時C反應蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物， 是目前較為公認的心血管事件預測因子之一。超敏C反應蛋白（High Sensitive-CRP ，hs-CRP）是臨床實驗室運用的更為敏感的檢測方法，能檢測到C反應蛋白的低水平。通常心血管病高危者的hs-CRP水平會維持在一個略高于正常人群的水平，血清hs-CRP 水平與動脈粥樣硬化以及急性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展和嚴重程度及預后存在密切的關聯(lián)。Eric L[10]等的實驗顯示高CRP水平與高Cys-C存在聯(lián)系。錢琦[11]等通過對冠心病組與對照組的Cys-C和hs-CRP測定發(fā)現(xiàn)，冠心病組Cys-C 與hsCRP水平明顯高于對照組（P<0.05），邏輯回歸顯示Cys-C冠心病的危險因素（P<0.01），相關分析提示兩者成正相關（r=0.628，P<0.01），Cys-C預測冠心病的敏感性為 61.1%，hsCRP 敏感性為 46.5%，提示Cys-C與hsCRP的水平與冠心病有密切關系。

綜上所述，近年來國內外的學者通過研究發(fā)現(xiàn)Cys-C和冠心病的發(fā)生、發(fā)展有密切的關系。Cys-C參與了冠心病的炎癥過程。Cys-C與冠心病的諸多危險因素如高血壓、血脂代謝紊亂、高Hcy血癥、糖尿病等的發(fā)生、發(fā)展存在密切相關，其可作為冠心病心血管事件診斷和監(jiān)測的生物化學指標。其具體機理還在不斷研究當中。

[參考文獻]

[1] Kestenbaum B，Rudser KD，de Boer IH，et al.Differences in kidney function and incident hypertension：the multiethnic study of atherosclerosis [J].Ann interm Med ，2008，148（7）：501-508.

[2] 趙秀芳， 司一民.老年高血壓病血小板聚集率和胱抑素 C 關系的研究[J]. 心血管康復醫(yī)學雜志，2010 ，19 （2）：136-137.

[3] 張 斌，王愛華.2型糖尿病患者脂蛋白（a）低密度脂蛋白膽固醇與胱抑素C的關系[J].國際檢驗醫(yī)學雜志， 2011，32（18）：2153-2154.

[4] 王群，鹿慶華，蔣衛(wèi)東，等. 胱抑素C對氧化型低密度脂蛋白誘導的人血管平滑肌細胞凋亡的影響[J]. 中國病理生理雜志，2008，24（12）： 2319-2323.

[5] SHI G P， SUKH OVA G K， GUBB A， et al. Cystatin C deficiency in human at herosclerosis and aorticaneury sms[J].Clin invest，1999（104）： 1191-1197.

[6] 朱一堂，張雷， 孫艷，等，胱抑素C與同型半胱氨酸相關性的臨床研究[J].中國實驗診斷學，2010，14（11）：1839-1840.

[7] Donhue RP，Stranges S，Rejman K，et al.Elevated cystatin C concentration and progression to pre-diabetes：The Western New York Study[J].Diabetes Care，2007，30（7）：1724-1729.

[8] Bengtsson E， To F， Hakansson K， et al.Lack of the cysteine pro-tease inhibitor cystatin C promotes atherosclero-sis in apolipoprotein E-deficient mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005（25）：2151-6.

[9] Lutgens E， Lutgens SP， Faber BC，et al. Disruption of the cathepsin K gene reduces atherosclerosis pro-gression and induces plaque fibrosis but acceler-ates macrophage foam cell formation[J].Circulation，2006（133）：98-107.

[10] ERIC L. KNIGHT，JACOBIEN C，et al Factors in？uencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement[J].Kidney International， 2004（65）：1416-1421.

[11] 錢琦，邱敏， 徐少華，等. 胱抑素C、超敏C反應蛋白與冠心病危險程度關系的研究[J]. 南通大學學報：醫(yī)學版，2011，31（5）：330-333.

[12] 袁宏.急性心肌梗死患者血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平變化及其相關性[J].微循環(huán)學雜志，2012，22 （1）：57-58.

（收稿日期：2014-10-16）