足葉乙苷為基礎(chǔ)的方案在中國復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤極高危組患兒中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 倩，蔡煒嵩，吳 榮，馬賽男

0 引言

腎母細(xì)胞瘤(Wilms tumor，WT)為兒童泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，發(fā)病高峰為2～4歲。多數(shù)患兒的首發(fā)癥狀為明顯的腹部包塊、腹痛、惡心、嘔吐、精神萎靡、發(fā)熱及高血壓等，肉眼或鏡下血尿也較為常見［1-2］?，F(xiàn)代手術(shù)、放化療等多種手段綜合治療使兒童WT總生存率(OS)顯著提高至 90%［1］。

然而，約10% ～15%的預(yù)后良好型及50%的間變型腫瘤仍會(huì)復(fù)發(fā)［3-4］。腫瘤間變，SIOP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的高風(fēng)險(xiǎn)組及初始治療中含有阿霉素，染色體1p16q的雜合性缺失多提示復(fù)發(fā)后預(yù)后不良。而復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)部位的意義相對(duì)較?。?，3］。

對(duì)于復(fù)發(fā)性WT中危組及高危組的治療研究較多，經(jīng)典藥物多為環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑及依托泊苷，OS多波動(dòng)在 24% ～30%［1，5-7］。許多研究熱點(diǎn)也集中于高強(qiáng)度化療(HDT)聯(lián)合自身造血干細(xì)胞移植(HSCR)，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道OS可提高至60%［3，6-7］，但其確切療效仍存在爭議。然而，復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤極高危組的治療仍存在空白，與其本身對(duì)單藥或聯(lián)合用藥的反應(yīng)性極差相關(guān)。一些新型藥物，如紫杉醇、奧沙利鉑、塞替哌等的應(yīng)用仍處在實(shí)驗(yàn)階段，但效果不盡人意。

上世紀(jì)80年代，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)得出足葉乙苷對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性腎母細(xì)胞瘤有效。隨著對(duì)復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤的不斷認(rèn)識(shí)及研究，現(xiàn)證明多種以足葉乙苷為基礎(chǔ)的方案有效，如足葉乙苷聯(lián)合順鉑;足葉乙苷聯(lián)合卡鉑;足葉乙苷聯(lián)合異環(huán)磷酰胺;足葉乙苷、卡鉑聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(ICE);環(huán)磷酰胺/足葉乙苷和卡鉑/足葉乙苷輪替應(yīng)用。

本文報(bào)道了3例復(fù)發(fā)性WT極高危組患兒應(yīng)用足葉乙苷為基礎(chǔ)方案的治療經(jīng)驗(yàn)，足葉乙苷的劑量為100 mg/(m2·d)，d1 ～5，每21 天為1 個(gè)周期。3例患兒均不同程度從中獲益。

1 病例資料

病例1:患兒，女，8歲。主訴為腹痛，CT提示左腎區(qū)腫物。遂行左腎腫物切除術(shù)。術(shù)后病理提示腎母細(xì)胞瘤，胚基為主型(高風(fēng)險(xiǎn)組)-預(yù)后不良型。腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頭、胸、腹部CT提示無轉(zhuǎn)移病灶，根據(jù)國際腎母細(xì)胞瘤治療協(xié)會(huì)(NWTSG)腫瘤分期為Ⅲ期，遂初始治療為DD-4A方案聯(lián)合30 Gy放療。初次診斷后5個(gè)月后疾病進(jìn)展，曾應(yīng)用單藥伊立替康一線治療。于初次診斷后10個(gè)月再次進(jìn)展(圖1a)，遂更換足量足葉乙苷［100 mg/(m2·d)，d1 ～5］聯(lián)合異環(huán)磷酰胺［1 800mg/(m2·d)，d1 ～5］二線治療，治療過程中經(jīng)歷Ⅳ度骨髓抑制，故第2周期減量至原劑量的80%，而后未再經(jīng)歷Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性及嚴(yán)重腎小管毒性。第3周期開始前復(fù)查腹部CT(圖1b)，提示肝轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小，部分不可見，達(dá)到PR。為進(jìn)一步提高生存周期，該患兒轉(zhuǎn)入介入病房行腫瘤射頻消融術(shù)，最終無病進(jìn)展期為280 d。

病例2:患兒，男，7歲。以“發(fā)現(xiàn)腹部包塊3周”為主訴入我院。CT提示右腎巨大占位。結(jié)合病史考慮腎母細(xì)胞瘤可能性大，遂行腫瘤姑息切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤浸潤右肝葉、膈肌、第一肝門以及腔靜脈，姑息性切除后，在第一肝門處有殘留。術(shù)后病理:(右)腎母細(xì)胞瘤(混合型)-預(yù)后良好型，分期為Ⅳ期。術(shù)后行長春新堿、更生霉素、表柔比星化療聯(lián)合放射治療(25.5 Gy)。術(shù)后幾個(gè)月后一線治療結(jié)束。術(shù)后11個(gè)月，CT發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位。分別經(jīng)歷了伊立替康單藥、紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，于初次診斷后17個(gè)月疾病再次進(jìn)展(圖2a)，因患兒曾經(jīng)歷多線治療，肝功能受損，故予減量應(yīng)用足葉乙苷100 mg/(m2·d)，d1～4聯(lián)合異環(huán)磷酰胺1 800 mg/(m2·d)，d1～4治療。5個(gè)周期后病灶明顯緩解(圖2b)，達(dá)PR，在5個(gè)周期治療期間，共經(jīng)歷2次Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，應(yīng)用集落刺激因子治療后緩解，未經(jīng)歷嚴(yán)重腎小管毒性。無病進(jìn)展生存期為324 d。

病例3:患兒，男，4歲。因發(fā)現(xiàn)腹部包塊1月余完善CT檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)左腎占位伴雙肺轉(zhuǎn)移可能性大。姑息性左腎腫物切除術(shù)后，術(shù)后病理提示左腎母細(xì)胞瘤(胚基型)-預(yù)后不良型，術(shù)后予DD-4A方案化療，分別于化療結(jié)束后6、7個(gè)月完成肺轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)。初次診斷4年后復(fù)查胸部CT(圖3a)，發(fā)現(xiàn)縱隔巨大占位，即開始足量應(yīng)用順鉑30 mg/(m2·d)d1～5，聯(lián)合足葉乙苷100 mg/(m2·d)d1～5治療。2個(gè)周期后病灶開始逐漸縮小，第9周期前復(fù)查(圖3b)，提示病灶繼續(xù)縮小，達(dá)PR。10個(gè)周期后復(fù)查進(jìn)展，治療過程中未經(jīng)歷Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制及腎小管毒性，無病進(jìn)展生存期為279 d。見圖3。

圖1 病例1 CT結(jié)果

圖2 病例2 CT結(jié)果

圖3 病例3 CT結(jié)果

2 討論

在既往腎母細(xì)胞瘤治療經(jīng)驗(yàn)中，多按照腫瘤分期/病理類型進(jìn)行腫瘤危險(xiǎn)度分級(jí)而指導(dǎo)治療，越來越多的研究顯示，該分級(jí)方式不能準(zhǔn)確分類所有患者，故需更精確的亞組來指導(dǎo)治療。美國小兒腫瘤協(xié)會(huì)(COG)建議的腫瘤危險(xiǎn)度分級(jí)還包括患兒年齡、腫瘤質(zhì)量、腫瘤組織是否存在1p16q雜合性缺失(LOH)以及腫瘤對(duì)治療反應(yīng)速率，具體見表1。根據(jù)國際小兒腫瘤研究協(xié)會(huì)(SIOP)、COG、英國小兒腫瘤協(xié)會(huì)(UKCCSG)等臨床試驗(yàn)結(jié)果，一些治療共識(shí)初步達(dá)成，現(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

對(duì)于Ⅰ期/預(yù)后良好型WT患兒，年齡＜2歲且腫瘤重量＜550 mg的亞組僅需接受術(shù)后治療，而其他亞組術(shù)后需接受長春新堿及更生霉素聯(lián)合化療(EE-4A方案)，根據(jù)NWTS-2及NWTS-3試驗(yàn)結(jié)果，6個(gè)月的用藥時(shí)長為最有效且毒性最低的方案。而SIOP同樣支持上述兩種用藥，但分別應(yīng)用于術(shù)前術(shù)后共8周，且研究表明，術(shù)前應(yīng)用4周新輔助可達(dá)最佳療效。

對(duì)于Ⅱ期/預(yù)后良好型WT，NWTS-3建議為減少潛在毒性，該組患兒仍然應(yīng)用長春新堿及更生霉素聯(lián)合化療，無需應(yīng)用阿霉素及術(shù)后放療。而COG最近臨床試驗(yàn)建議對(duì)于該組應(yīng)再區(qū)分出一個(gè)亞組，即1p16q雜合性缺失組，應(yīng)需加用阿霉素(DD-4A)方案。SIOP93-01試驗(yàn)仍建議新輔助化療，尤其對(duì)于復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)組，予術(shù)前4周長春新堿聯(lián)合更生霉素，術(shù)后應(yīng)用4周期長春新堿、更生霉素聯(lián)合阿霉素方案，對(duì)于淋巴結(jié)陽性患兒，應(yīng)加用術(shù)后輔助放療。

表1 COG最新腎母細(xì)胞瘤分級(jí)

對(duì)于Ⅲ期/預(yù)后良好型WT，NWTS-3提示以下兩種治療方案預(yù)后最好，即①長春新堿、更生霉素及阿霉素(DD-4A)方案聯(lián)合術(shù)后10 Gy放射治療;②長春新堿及更生霉素聯(lián)合20 Gy放射治療。COG近期臨床試驗(yàn)AREN0533建議區(qū)分出1p16q雜合性缺失組，應(yīng)用長春新堿、更生霉素、阿霉素、及環(huán)磷酰胺和足葉乙苷，共33周，11個(gè)周期，即為M方案，并聯(lián)合放療。而SIOP對(duì)于該組患兒治療同Ⅱ期/預(yù)后良好型，但術(shù)后常規(guī)行放射治療。

對(duì)于Ⅳ期/預(yù)后良好型，COG開展的AREN0533臨床試驗(yàn)建議先應(yīng)用6周DD-4A方案而后評(píng)估，若肺部轉(zhuǎn)移灶快速反應(yīng)(肺轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上完全消失)，則繼續(xù)應(yīng)用DD-4A方案，反之，更換為M方案。SIOP同樣支持該治療模式。

對(duì)于預(yù)后不良型WT的治療仍是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。針對(duì)Ⅰ期局部或彌漫間變型WT亞組，患兒在NWTS-5試驗(yàn)中接受長春新堿聯(lián)合更生霉素共18周治療，得到4年EFS為69.9%(n=29)，該數(shù)據(jù)不如NWTS-4(加用阿霉素)得到數(shù)據(jù)(n=21;2年EFS，87.5%或93.8%)。故在COG近期開展的AREN0321試驗(yàn)中對(duì)于該亞組患兒應(yīng)用DD-4A方案。而針對(duì)Ⅱ～Ⅳ期/預(yù)后不良型亞組，CNR/AIEOP92臨床試驗(yàn)加用了異環(huán)磷酰胺、足葉乙苷和卡鉑作為附加藥物，同時(shí)聯(lián)合放療，得到5年總OS為88%，5年總 EFS為79%，各期5年 OS(EFS)分別為:Ⅰ期 87%(93%)，Ⅱ期 81%(93%)，Ⅲ期 75%(82%)，Ⅳ期 61%(75%)。NWTS-5對(duì)局部間變型WT患兒應(yīng)用Ⅰ方案(長春新堿、更生霉素、環(huán)磷酰胺、足葉乙苷)聯(lián)合10.8 Gy放療，盡管生存率較NWTS-4相比有所提高，但與個(gè)體差異是否相關(guān)仍不清楚。在COG開展的AREN0321試驗(yàn)中，Ⅱ～Ⅲ期/局部間變型WT患兒接受 DD-4A方案，而Ⅳ期/局部間變型及Ⅱ～Ⅳ期/彌漫間變型(無可預(yù)測疾病者)WT患兒接受30周的UH-1方案(環(huán)磷酰胺、卡鉑、足葉乙苷，長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺)，若Ⅳ期/彌漫間變型WT患兒同時(shí)伴有可預(yù)測疾病，則應(yīng)用2個(gè)周期伊立替康/長春新堿后評(píng)估病情，再?zèng)Q定是否應(yīng)用 UH-1 方案［8-12］。

而對(duì)于復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤，需要重新分組，多根據(jù)病理類型及初始治療分為以下3組:①中危組:病理類型為預(yù)后良好型且初始治療僅包括長春新堿和/或更生霉素，此組的無進(jìn)展生存率(EFS)為70% ～80%。②高危組:病理類型為預(yù)后良好型且初始治療應(yīng)用3種或以上藥物。此時(shí)EFS為40% ～50%。③極高危組:病理類型為預(yù)后不良型;接受過至少4種化療藥物;經(jīng)歷初次復(fù)發(fā)后進(jìn)一步進(jìn)展或復(fù)發(fā)。該組EFS僅為10%左右［1，3，13］。本文中 3 例患者均屬極高危組，無論對(duì)單藥還是聯(lián)合用藥反應(yīng)性差，預(yù)后差。盡管現(xiàn)有證據(jù)可提示環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑和足葉乙苷單藥或聯(lián)合用藥對(duì)復(fù)發(fā)性WT高危組有效，但普通劑量還是高劑量化療，是否聯(lián)合自體干細(xì)胞移植仍無定論。且對(duì)極高危組仍無高級(jí)別用藥證據(jù)。

足葉乙苷是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，在一些臨床前試驗(yàn)中證明對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有效，如白血病、淋巴瘤、生殖細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌［14］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，同樣證明其對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性WT有效［15］。也有試驗(yàn)證明異環(huán)磷酰胺及順鉑對(duì)復(fù)發(fā)性WT有效，且聯(lián)合應(yīng)用上述藥物有明確的療效，但最佳聯(lián)合方式、用藥劑量、用藥間隔及周期仍需進(jìn)一步探索。

足葉乙苷聯(lián)合鉑類對(duì)多種兒童腫瘤有效，包括髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、橫紋肌肉瘤及視神經(jīng)母細(xì)胞瘤［16-21］，其可能的分子機(jī)制為足葉乙苷可以減弱順鉑引起的DNA損傷修復(fù)能力［22］，且一些實(shí)驗(yàn)已證實(shí)足葉乙苷及順鉑有協(xié)同細(xì)胞毒性作用［23］。同樣，以足葉乙苷為基礎(chǔ)，聯(lián)合異環(huán)磷酰胺同樣為有效方案。Miser等［24］應(yīng)用異環(huán)磷酰胺［1 800 mg/(m2·d)，d1～5］聯(lián)合足葉乙苷［100 mg/(m2·d)，d1～5］治療復(fù)發(fā)性WT，得到OS為69%，而Pein等［25］應(yīng)用足葉乙苷［100 mg/(m2·d)，d1～5］聯(lián)合卡鉑［160 mg/(m2·d)，d1～5］得到 73%的反應(yīng)率。也有研究提出，輪替應(yīng)用環(huán)磷酰胺/足葉乙苷和卡鉑/足葉乙苷可能會(huì)提高 EFS。Malogolowkin等［26］報(bào)道，4年 EFS 為 42.3%，OS 為 48%;而 Hale等［27］應(yīng)用上述方案得出OS為66%。

上述方案中最主要的2項(xiàng)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性及腎小管毒性。首先在血液學(xué)毒性方面，Miser等［24］應(yīng)用異環(huán)磷酰胺/足葉乙苷，Ⅲ/Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高，可達(dá)96%，而血小板減少發(fā)生率較低，約為20% ～30%。有報(bào)道，卡鉑/足葉乙苷方案Ⅲ/Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為92%，Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為100%。其次在腎小管毒性方面，Marina等［28］報(bào)道了對(duì)于初次診斷肉瘤，聯(lián)合應(yīng)用異環(huán)磷酰/卡鉑發(fā)生嚴(yán)重腎小管毒性的幾率比單用異環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺/順鉑高，且遲發(fā)性毒性(治療1年后發(fā)生)更常見。

目前，對(duì)ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、足葉乙苷)方案研究越來越多，Abu-Gosh等［29］應(yīng)用該方案治療了11例患兒，這些患兒之前經(jīng)歷了手術(shù)，放療或其他化療藥物等多種治療手段，最終的3年EFS和OS為63.6% ±14.5%，但劑量限制性Ⅲ～Ⅳ度血小板減少癥較常見。Kung等［30］及 Daw 等［31］均報(bào)道該方案致范科尼綜合征的發(fā)生率為29%，高于應(yīng)用異環(huán)磷酰胺/足葉乙苷該不良反應(yīng)的發(fā)生率(20%)［25］。但并不是所有研究都能得出此結(jié)果，可能與個(gè)體差異相關(guān)。但無論如何，上述報(bào)道均可證實(shí)足葉乙苷為基礎(chǔ)的方案對(duì)于復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤是有效的，至于兩藥及三藥聯(lián)合在療效及不良反應(yīng)方面的差異，以及最好的用藥方案仍需進(jìn)一步對(duì)比研究。

本研究中，足葉乙苷的治療劑量為100 mg/(m2·d)，d1～4或d1～5。每21天為1個(gè)周期。3例患兒中，1例對(duì)足量耐受性較好，而其他2例因經(jīng)歷多線化療，劑量減至原來的80%?；颊呔鶑闹蝎@益，腫瘤體積不同程度減小，未經(jīng)歷致死性骨髓抑制及嚴(yán)重的腎小管毒性。

目前我們的治療目標(biāo)是最大可能延長生存期，并使發(fā)生并發(fā)癥的可能性降至最低。在本文中，盡管2例患兒化療減量，但療效同樣較好，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前尚不清楚足量與減量在OS與遠(yuǎn)期并發(fā)癥上是否有區(qū)別，在不影響療效的前提下最大程度地減少藥物用量，可減輕相關(guān)不良反應(yīng)，對(duì)于極高組復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤患兒來說會(huì)是巨大福音，因?yàn)樗麄儗?duì)藥物反應(yīng)性差，復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高，注定會(huì)經(jīng)歷多線多種藥物治療，若上述設(shè)想可達(dá)成，至少在生存質(zhì)量上會(huì)有很大提高?？傊?，足葉乙苷為基礎(chǔ)的方案對(duì)復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤有效，我們希望開展更多的臨床實(shí)驗(yàn)探索最佳的組合方式、用藥劑量及給藥周期，能使更多高危組及極高危復(fù)發(fā)性腎母細(xì)胞瘤患兒從中獲益，生存質(zhì)量得到提高。

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