低照度光療法在腦損傷疾病治療方面的研究進(jìn)展

王德田，陳圖南，，朱禮國(guó)，彭其先，李澤仁，馮　華，劉倉(cāng)理，趙劍衡（.中國(guó)工程物理研究院流體物理研究所物理與生物醫(yī)學(xué)交叉實(shí)驗(yàn)室，四川綿陽(yáng)6900；.重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400038）

低照度光療法在腦損傷疾病治療方面的研究進(jìn)展

王德田1，陳圖南1，2，朱禮國(guó)1，彭其先1，李澤仁1，馮華2，劉倉(cāng)理1，趙劍衡1
（1.中國(guó)工程物理研究院流體物理研究所物理與生物醫(yī)學(xué)交叉實(shí)驗(yàn)室，四川綿陽(yáng)621900；2.重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400038）

由于傳統(tǒng)方法在腦疾病治療方面的局限性，低照度光療法越來(lái)越受到重視。低照度光療法利用波長(zhǎng)在600 nm-1 100 nm的低功率激光或者準(zhǔn)單色光以非破壞和非熱行為來(lái)調(diào)制生物過(guò)程，用于促進(jìn)傷口愈合，抑制感染、水腫以及減輕疼痛等。近來(lái)，研究者進(jìn)行了大量低照度光治療腦損傷疾病方面的實(shí)驗(yàn)，研究對(duì)象從細(xì)胞、動(dòng)物模型到人類，病癥從卒中，急性腦創(chuàng)傷到慢性腦損傷以及神經(jīng)退行性病變等。研究結(jié)果表明，低照度光療法有可能應(yīng)用于腦部損傷疾病的治療。介紹了低照度光療法的機(jī)理、應(yīng)用，并對(duì)低照度光療法的治療參數(shù)，包括治療窗口、波長(zhǎng)以及劑量等進(jìn)行了回顧。

低照度光療法；卒中；腦創(chuàng)傷；神經(jīng)退行性病變

0 前言

腦損傷疾病例如卒中，腦創(chuàng)傷以及神經(jīng)退行性病變等疾病導(dǎo)致極大的個(gè)人健康以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問(wèn)題。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，卒中是導(dǎo)致成年人喪失行動(dòng)能力和死亡的第三大原因［1］。由于人類人口的增加、交通事故以及戰(zhàn)爭(zhēng)等造成的腦創(chuàng)傷正在不斷增加，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)2020年交通事故導(dǎo)致的腦創(chuàng)傷疾病將升至全球疾病負(fù)擔(dān)的第三位，僅次于缺血性心臟病和單極抑郁癥［2］。另外，全世界將普遍迎來(lái)老齡化社會(huì)，與年齡相關(guān)的腦功能衰退疾病也將給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此即使這方面的微小技術(shù)進(jìn)步對(duì)于人類的健康和社會(huì)的發(fā)展都具有非常重要的意義。

傳統(tǒng)方法對(duì)于腦疾病的治療非常有限，對(duì)于急性缺血性卒中患者，目前美國(guó)食品藥物管理局唯一批準(zhǔn)的用于治療急性卒中的藥物組織纖溶酶原激活物（tPA）的治療窗口僅為卒中發(fā)生后的3小時(shí)到4.5小時(shí)，因此不足4%的病人能夠得到及時(shí)的溶栓治療［1，3］，而錯(cuò)過(guò)窗口期后卒中患者治療效果和神經(jīng)功能康復(fù)效果十分有限。對(duì)于腦外傷，雖然神經(jīng)影像學(xué)方法，顱內(nèi)壓檢測(cè)技術(shù)以及重癥監(jiān)護(hù)水平的提高使得腦外傷治療效果獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是由于缺乏有效的神經(jīng)功能保護(hù)和康復(fù)方法，腦創(chuàng)傷的致死率以及致殘率仍居高不下。

低照度光療法（Low level light therapy，LLLT）利用600 nm-1 100 nm波長(zhǎng)的低功率單色激光或者準(zhǔn)單色光以非破壞和非熱行為來(lái)調(diào)制生物過(guò)程，從而達(dá)到治療疾病的效果［4-6］。在激光器發(fā)明不久的1967年，匈牙利科學(xué)家Mester E等注意到He-Ne激光器能夠促進(jìn)鼠頭發(fā)的生長(zhǎng)［7］和傷口的愈合［8］，隨后Mester E等用激光來(lái)治療病人的皮膚潰爛［9］。LLLT已經(jīng)被成功的應(yīng)用于減少感染，水腫，疼痛，促進(jìn)傷口的愈合，以及治療神經(jīng)功能失調(diào)等［10-15］?，F(xiàn)在，LLLT的應(yīng)用范圍正在向治療腦疾病方向發(fā)展，研究者開(kāi)展了大量機(jī)理實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了人類的臨床實(shí)驗(yàn)［4-6］。研究結(jié)果表明，低照度光療法的作用對(duì)象為細(xì)胞的線粒體，能夠促進(jìn)細(xì)胞的呼吸作用，并激發(fā)代謝相關(guān)分子通路，進(jìn)而提高能量的新陳代謝，增強(qiáng)細(xì)胞的生存能力，阻止缺血半暗帶細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)神經(jīng)恢復(fù)，因此可能應(yīng)用于能量高度依賴的大腦的損傷疾病治療。

1　LLLT機(jī)理

1.1紅光和近紅外光在顱腦組織結(jié)構(gòu)中的傳播特性

紅光和近紅外光在生物組織中傳輸會(huì)經(jīng)歷低吸收和強(qiáng)散射作用，此過(guò)程可視為光子在生物組織中隨機(jī)行走。假設(shè)頭部為半無(wú)限結(jié)構(gòu)，連續(xù)的筆直細(xì)光束入射，利用基于光子隨機(jī)行走模型的蒙特卡洛方法可以模擬光在組織中的傳輸［16］。假設(shè)頭部的光學(xué)參數(shù)［17］如表1。

表1　頭部光學(xué)參數(shù)Tab.1 the optical parameters of head

從圖1中可以看出，大量光被漫反射重新返回自由空間，被頭部吸收的能量為36%，其中進(jìn)入腦部（腦灰質(zhì)）的能量為2%，這和通過(guò)解剖學(xué)得到的光學(xué)透過(guò)率是相當(dāng)?shù)?。?jù)估計(jì)，大約3%的光能量能夠從前額入射到1 cm，到達(dá)大腦皮層［18］。如果光從剃光的頭皮入射到大腦皮層，透過(guò)率下降到1.2%［19］。由于紅外或近紅外能夠穿透顱骨，進(jìn)入腦組織，因此使低照度光療法治療腦部損傷疾病成為可能。

1.2低照度光療法的作用機(jī)理

最初的低照度光療法假設(shè)機(jī)理是熱效應(yīng)。但是研究表明低照度光產(chǎn)生的熱量太小，難以產(chǎn)生明顯的生物效應(yīng)［20］。也有研究者認(rèn)為低照度激光在生物組織中傳輸形成散斑，散斑產(chǎn)生的強(qiáng)烈梯度差的熱分布促進(jìn)了生物過(guò)程［21，22］，但是LEDs同樣被證明能夠促進(jìn)生物過(guò)程［6］。目前，低照度光療法最主要的假設(shè)是LLLT能夠加快細(xì)胞的呼吸作用。通過(guò)光譜學(xué)方法，Karu T等指出低照度光作用于線粒體的細(xì)胞色素（CCO）［23，24］。CCO與低照度光的作用途徑有三種：CCO吸收光能后躍遷到受激狀態(tài)，從而加快了電子傳遞，更多的電子傳遞促進(jìn)ATP產(chǎn)量的增加。LLLT促進(jìn)CCO酶的活動(dòng)［25］，增加電子傳遞［26］以及增加ATP產(chǎn)量［24］等均被實(shí)驗(yàn)證實(shí)；線粒體在受激細(xì)胞中產(chǎn)生NO，NO會(huì)抑制CCO的活動(dòng)從而導(dǎo)致細(xì)胞呼吸作用下降，ATP產(chǎn)量減小。CCO吸收光能后促使NO的解離［27］，從而提高呼吸作用；另外由于LLLT促進(jìn)了細(xì)胞呼吸作用，因此會(huì)產(chǎn)生更多的活性氧（ROS）［28］，ROS會(huì)激活對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB［29］和蛋白激酶1，這些促使各種刺激以及保護(hù)基因上調(diào)［30］。從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，從而增加細(xì)胞的整形和遷移，調(diào)制細(xì)胞因子的水平，增加組織的氧化作用。

腦損傷通常包括原發(fā)損傷和半暗帶繼發(fā)損傷。直接損傷導(dǎo)致炎癥，氧化應(yīng)激反應(yīng)，粒子失衡，線粒體功能喪失，興奮毒性損傷等。這些過(guò)程造成腦水腫，顱內(nèi)壓增加，腦灌注不足。繼而增加半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的死亡，擴(kuò)大梗死面積，造成更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失，包括行動(dòng)以及認(rèn)知損傷［31］。由于LLLT能夠增加細(xì)胞的耗氧量和呼吸作用［32］，所以能夠增加ATP的產(chǎn)量［33］，減小應(yīng)激反應(yīng)［34］，減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生［35］，因此能夠阻止神經(jīng)細(xì)胞由于缺氧，創(chuàng)傷以及興奮毒性侵害導(dǎo)致的凋亡［36］。另外LLLT可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)再生或者神經(jīng)干細(xì)胞的遷移［37］，最后，LLLT的抗感染以及有利于傷口愈合等作用也有利于腦損傷疾病的治療。

圖1　近紅外光在腦部傳輸?shù)哪芰糠植糉ig.1 Energy distribution of near infrared light through head

2　LLLT在腦損傷疾病中的應(yīng)用以及輻射參數(shù)

2.1LLLT在腦損傷疾病中的應(yīng)用

隨著LLLT在受損外周神經(jīng)治療的應(yīng)用［38］，研究者逐漸把LLLT的應(yīng)用擴(kuò)展到腦損傷疾病方面，加州大學(xué)圣地亞哥分校，以色列Assaf Harofeh醫(yī)學(xué)中心，哈弗醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展了大量臨床前以及臨床應(yīng)用研究。Lapchak PA等和Oron A等分別利用兔和鼠動(dòng)物模型對(duì)LLLT進(jìn)行研究，結(jié)果顯示LLLT提高了動(dòng)物的行動(dòng)能力［39］；減少了卒中后的長(zhǎng)期性神經(jīng)功能缺失［37］。在動(dòng)物模型成功的基礎(chǔ)上，研究者在2007年進(jìn)行了NEST-1的臨床實(shí)驗(yàn)［19］，結(jié)果驗(yàn)證了LLLT治療卒中患者的安全性和有效性。隨后，在2009年又開(kāi)展了第二輪的臨床實(shí)驗(yàn)［40］，結(jié)果表明LLLT對(duì)于中度以及中危度卒中患者有明顯療效，而不是對(duì)于危重的卒中患者。在卒中方面的成功使研究者開(kāi)始把LLLT應(yīng)用到腦創(chuàng)傷動(dòng)物模型。Oron A等研究表明LLLT降低了腦創(chuàng)傷鼠的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，減小了損傷范圍［41］。Naeser MA等發(fā)表了LLLT對(duì)兩位慢性腦創(chuàng)傷病人的治療效果，患者的注意力明顯提高，執(zhí)行能力和記憶力得到提升［18］。除了卒中和腦創(chuàng)傷外，研究者同樣一直努力把LLLT的應(yīng)用擴(kuò)展到其他的腦疾病治療，例如治療帕金森［42，43］、老年癡呆［44，45］以及家族性肌萎縮側(cè)索硬化疾?。?6］，改善抑郁和焦慮［47］，提高記憶力和認(rèn)知能力等［48，49］。

2.2LLLT光療法的關(guān)鍵參數(shù)

在LLLT光療法中有一些非常重要的參數(shù)，包括治療窗口以及光輻射參數(shù)等，光輻射參數(shù)包括波長(zhǎng)、強(qiáng)度、劑量以及光脈沖形式等。這些參數(shù)直接與LLLT的應(yīng)用以及作用機(jī)理相關(guān)，例如治療窗口太短，則會(huì)嚴(yán)重限制LLLT的應(yīng)用。研究者在這方面做了大量工作。2004年，Lapchak PA等利用小凝珠阻塞模型（RSCEM）研究了LLLT對(duì)卒中兔的治療效果［39］，研究表明在卒中的6小時(shí)內(nèi)，LLLT均能明顯提高卒中的行為能力。2006年，Oron A等利用腦中動(dòng)脈閉塞模型（MCAO）研究了對(duì)卒中鼠的治療效果［37］，研究結(jié)果表明只有在卒中的24小時(shí)之后進(jìn)行LLLT治療才有效果而不是4小時(shí)。2007年，Lapchak PA等研究表明在兔卒中發(fā)生的6個(gè)小時(shí)之內(nèi)，LLLT顯著的提高了臨床表現(xiàn)［50］。2007年，Oron A等利用封閉腦創(chuàng)傷（CHI）模型研究了LLLT對(duì)腦創(chuàng)傷鼠的治療效果［41］，研究結(jié)果表明在腦創(chuàng)傷的4個(gè)小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行光照能夠提高行為恢復(fù)能力和減少腦組織損傷。2007年，研究者開(kāi)展了Nest-1的臨床實(shí)驗(yàn)［19］，結(jié)果表明在卒中的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行低光照治療卒中是有效的。2012年，Khuman J等利用控制性皮質(zhì)撞擊模型（CCI）研究了LLLT對(duì)鼠腦創(chuàng)傷的治療效果［51］，研究表明LLLT在CCI后的60分鐘以及80分鐘內(nèi)具有療效，而不是CCI后的4個(gè)小時(shí)。由于對(duì)象不同，腦損傷的方式不同以及評(píng)估參數(shù)的不同，造成腦損傷疾病的治療窗口并不統(tǒng)一，只有對(duì)LLLT的機(jī)理進(jìn)行更深入的研究，以及更多的LLLT實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展，才能在這方面取得突破。

對(duì)于波長(zhǎng)，2012年，Wu等研究不同波長(zhǎng)的LLLT對(duì)封閉腦創(chuàng)傷鼠的治療效果［52］。封閉損傷由重物下落造成。研究結(jié)果表明665 nm和810 nm提高了神經(jīng)功能損傷程度評(píng)分，而730 nm和980 nm則沒(méi)有治療效果。研究者認(rèn)為由于細(xì)胞色素對(duì)730 nm的吸收很弱，因此造成730 nm波長(zhǎng)的治療效果不好。而980 nm波長(zhǎng)沒(méi)有治療效果的原因可能與錯(cuò)誤的參數(shù)選擇有關(guān)。由于CCO的吸收峰為665 nm和810 nm，根據(jù)光療法的機(jī)理，宜選用這兩個(gè)波長(zhǎng)。

輻射劑量，強(qiáng)度以及時(shí)間對(duì)于LLLT非常重要，是LLLT治療效果引起爭(zhēng)議的最主要因素。研究者認(rèn)為只有最優(yōu)化的劑量才能達(dá)到最佳的治療效果。Sharma SK等利用810 nm波長(zhǎng)的激光，功率為25 mW/cm2，劑量為0.03 J/cm2，0.3 J/cm2，3 J/ cm2，10 J/cm2以及30 J/cm2照射神經(jīng)細(xì)胞［53］。研究表明ROS，線粒體膜勢(shì)能，鈣含量以及ATP含量的水平均在3 J/cm2是到達(dá)峰值，NO的含量在0.3 J/ cm2是達(dá)到峰值，這對(duì)于劑量的選擇具有重要的參考意義。2010年，Lapchak P A等研究了卒中兔在不同輻射劑量下ATP的產(chǎn)量［33］，在5 J/cm2以下，ATP產(chǎn)量隨著輻射劑量線性增加，大于5 J/cm2時(shí)，ATP的產(chǎn)量減少。由于有些文獻(xiàn)給出的是激光的出射功率以及輻射量，有些給出的是直接照射到腦組織的功率以及輻射量，按照人類前額的腦部透過(guò)率為3%［18］，人類頭皮的腦部透過(guò)率為1%［19］，鼠的腦部透過(guò)率為6%［54］，對(duì)本文引用文獻(xiàn)中研究者進(jìn)行腦部細(xì)胞，動(dòng)物以及人類進(jìn)行光照實(shí)驗(yàn)的輻射劑量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2，橫坐標(biāo)表示輻射時(shí)間，縱坐標(biāo)表示輻射功率，曲線表示輻射劑量，為輻射功率與輻射時(shí)間的乘積。

圖2　腦組織的輻射劑量統(tǒng)計(jì)Fig.2 Statistics of irradiance dose of cortex

脈沖結(jié)構(gòu)同樣影響治療效果。2007年，Lapchak PA等利用連續(xù)（CW），1 kHz，100 Hz的激光來(lái)治療急性卒中兔，研究表明脈沖模式比連續(xù)模式更有療效［50］。2011年，Ando T等利用CW，10 Hz和100 Hz的激光治療腦創(chuàng)傷鼠，研究結(jié)果表明10 Hz的治療效果要好于CW和100 Hz［54］。2012年，Oron A等研究表明100 Hz的效果要優(yōu)于CW和600 Hz。總的來(lái)說(shuō)，脈沖模式的治療效果要優(yōu)于連續(xù)模式，其中10 Hz的治療效果最好。研究者認(rèn)為可能是脈沖光與腦波的共振效應(yīng)，其中腦波的共振頻率在4 Hz到10 Hz［55］。

3　總結(jié)

LLLT在腦部損傷疾病的從臨床前正在走向臨床，所治療的腦疾病也從急性腦疾病發(fā)展到慢性腦疾病以及腦認(rèn)知方面。由于LLLT的作用機(jī)理并沒(méi)有完全弄清楚，因此研究工作主要集中在療效優(yōu)化以及作用機(jī)理方面。但是，越來(lái)越多的研究顯示LLLT有可能成為治療腦損傷疾病的一種新的非侵入式治療方法。

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Progress of Low Level Light Therapy to Treat Brain Damage Diseases

WANG Detian1，CHEN Tunan1，2，ZHU Liguo1，PENG Qixian1，LI Zheren1，F(xiàn)ENG Hua2，LIU Cangli1，ZHAO Jianheng1
（1.Interdiscip linary Laboratory of Physics and Biomedicine，Institute of Fluid Physics，China Academy of Engineering Physics，Mianyang 621900，Sichuan，China；2.Department of Neurosurgery，Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

Low level light therapy is a steady developing therapeutic approach to treat brain damage diseases due to the limits of traditionalmethod.It is using low power laser or quasi-monochromatic lightwith the wavelength from 600nm to 1100nm tomodulate biological function in a nondestructive and non-thermalmanner.It has been used forwound healing，pain relief，treatment of inflammation and swelling.And recently，it has been exp lored for treatment of brain damage dis-eases.Themechanism，applications and therapeutic parameters of low level lightwere reviewed.

low level light therapy；stroke；traumatic brain injury；neurodegeneration

TN248.1

A

1007-7146（2015）03-0220-06

10.3969/j.issn.1007-7146.2015.03.002

2014-08-20；

2014-09-22

國(guó)家自然基金委與中國(guó)工程物理研究院聯(lián)合基金（U1230128）

王德田（1984-），男，湖北老河口人，助研，博士研究生，主要從事生物醫(yī)學(xué)光學(xué)方面的研究。（電子郵箱）wdt_abcd@163.com