CEA在評估直腸癌新輔助放化療后腫瘤退縮中的意義

陳佳艷張弛余靜王勇封益飛奚春華陳濤孫新臣孫躍明

·論著·

CEA在評估直腸癌新輔助放化療后腫瘤退縮中的意義

陳佳艷1張弛1余靜2王勇3封益飛3奚春華3陳濤3孫新臣1孫躍明3

目的 探討局部晚期直腸癌術(shù)前新輔助放化療療效的預(yù)測因素，以指導(dǎo)直腸癌的個體化治療。方法 回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年3月至2015年3月間收治的28例局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床病理資料，利用化學(xué)發(fā)光法檢測新輔助放化療前、后直腸癌患者血清癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）水平，以放化療后腫瘤TNM分期降期與否和腫瘤消退程度（腫瘤長徑）作為同步放化療療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)，分析CEA檢測值的變化與直腸癌患者新輔助治療療效及預(yù)后等臨床特征之間的關(guān)系。結(jié)果 病理完全緩解組 （pathologic complete response，pCR）組與非pCR組患者，CEA的水平在新輔助治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.069），新輔助治療后，CEA的下降程度在兩組中未見差異（p=0.827）。經(jīng)新輔助治療后腫瘤長徑退縮顯著組，CEA下降程度也較顯著，CEA下降≥50%組內(nèi)，新輔助治療后腫瘤長徑退縮≥25%的患者占70.6%，CEA下降＜50%組內(nèi)，此部分患者僅占54.6%。結(jié)論 新輔助放化療后CEA明顯下降的患者其腫瘤退縮更顯著，提示CEA可能作為一項(xiàng)直觀的評估直腸癌新輔助放化療的療效指標(biāo)。

直腸腫瘤； 治療； 腫瘤退縮

The significance of CEA in evaluating the tumor regression after neo-adjuvant radio-chemotherapy for rectal cancer

直腸癌作為常見的消化道惡性腫瘤之一，死亡率占所有惡性腫瘤第四位。目前，隨著生活方式的西方化以及環(huán)境等因素的綜合作用，我國的直腸癌發(fā)病率逐年攀升，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢，因此提高直腸癌早期篩查率、早期診斷率，規(guī)范治療手段，降低其死亡率成為亟待解決的問題［1］。癌胚抗原是直腸癌的主要腫瘤標(biāo)志物之一，對直腸癌的輔助診斷、療效判斷、病情進(jìn)展、監(jiān)測和預(yù)后均有重要指導(dǎo)意義［2-3］。術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）手術(shù)正逐漸成為局部進(jìn)展期（Ⅱ～Ⅲ期）直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，臨床上經(jīng)常出現(xiàn)同樣期別的直腸癌患者對術(shù)前新輔助放化療療效不盡相同，提示腫瘤敏感性存在顯著差異。因此，新輔助治療的療效預(yù)測在直腸癌的綜合治療中顯得尤為重要。本研究擬回顧性的比較新輔助治療前后血清CEA的水平及其變化程度，對新輔助治療后腫瘤退縮程度進(jìn)行分析，初步探討直腸癌新輔助放化療的療效判定。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2014年3月至2015年3月間，于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行新輔助放化療的28例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，男性17例，女性11例，年齡40～79歲，腫瘤距肛緣2～10 cm，所有患者入院時均經(jīng)電子腸鏡或肛管鏡下腫塊活組織檢查證實(shí)為直腸癌。直腸MRI或胸腹部CT或超聲內(nèi)鏡檢查評估，均為中低位局部進(jìn)展期直腸癌，其中Ⅱ期（cT3-4N0M0）9例，Ⅲ期（c任何TN1-3M0）19例。28例患者在接受新輔助治療前后，均定期進(jìn)行血清CEA檢測。

二、治療方案

28例患者中，25例進(jìn)行了以CAPOX方案（奧沙利鉑50 mg/m2qw聯(lián)合希羅達(dá)625 mg/m2qd，單周方案）為基礎(chǔ)的新輔助化療，2例行單純口服卡培他濱（希羅達(dá)825 mg/m2，d1～5/w），另1例行雷替曲塞3.0 mg/kg，d1，d21；同步放療采用逆向調(diào)強(qiáng)技術(shù)，照射野包括腫瘤原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，28例患者全部給予常規(guī)分割長程放療 2 Gy/f/d，周一至周五，每日一次，DT 50 Gy/25 f，放射治療前以及放射治療后第5周均進(jìn)行胸部CT、全腹部CT、直腸MRI檢查，放化療結(jié)束6～8周行直腸癌根治性手術(shù)治療。

三、CEA檢測

CEA檢測全部采用取外周靜脈血2 m1分離血清，用電化學(xué)發(fā)光法測定CEA含量，試劑盒和儀器由德國Roche公司生產(chǎn)，所有病例分別于放療前、放療結(jié)束后采檢測。CEA的陽性值界定CEA＞5 μg/L為陽性結(jié)果。

四、腫瘤降期和退縮情況評估

所有患者分別于新輔助治療前、新輔助治療完成后（放療結(jié)束后第五周）于我院影像科行直腸MRI檢查，測量直腸病灶最大層面矢狀位長徑、軸位厚度，評估患者腫瘤退縮程度。術(shù)后病理，由我院病理科，依據(jù)病理評估原則得出病理報告，臨床醫(yī)師根據(jù)2015年NCCN指南TNM分期進(jìn)行術(shù)后病理分期，評估腫瘤新輔助治療后降期情況。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，新輔助治療后病理完全緩解（pCR）組與非pCR組血清CEA水平關(guān)系比較采用t檢驗(yàn)，pCR組與非pCR組與CEA下降幅度，腫瘤長徑縮短程度與CEA下降幅度等分類變量采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療后腫瘤TNM分期降低及腫瘤消退程度

28例患者經(jīng)新輔助同步放化療并手術(shù)后，獲得pCR者7例，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)獲得TNM分期降期者8例，原II～I(xiàn)II期降為I期者5例，原III期降為II期者3例。腫瘤消退程度：經(jīng)直腸MRI影像學(xué)評估，腫瘤長徑較治療前縮短＜25%者有10例，縮短25～50%者有12例，縮短50～75%者6例，縮短≥75%者0例。

二、血清CEA表達(dá)水平及下降情況與獲得pCR的關(guān)系

28例患者中，獲得pCR者7例，其新輔助治療前血清CEA水平與放療結(jié)束后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.069），而Non-pCR組新輔助治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.036），見表l。新輔助治療后CEA下降的程度在pCR組與Non-pCR組之間見未見統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.827），見表2。

三、新輔助治療后CEA下降程度與腫瘤長徑退縮的關(guān)系

所有患者均于新輔助治療前、后行直腸MRI檢查，測量腫瘤矢狀位長徑。在CEA下降≥50%的組，腫瘤長徑縮短的程度≥25%的患者所占比例增多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.457），見表3。

表1　pCR組與Non-pCR組在新輔助治療前后CEA水平的變化表（±s，ng/L）

表1　pCR組與Non-pCR組在新輔助治療前后CEA水平的變化表（±s，ng/L）

組別　新輔助前CEA　新輔助后CEA　P值pCR組　6.8±6.3　2. 0±0.8　0.0687 Non-pCR組　19.0±26.0　6. 4±5.8　0.0362

表2　血清CEA水平及下降程度與新輔助后pCR的關(guān)系表

表3　腫瘤退縮程度與新輔助治療后CEA下降程度關(guān)系表（例）

討 論

直腸癌新輔助治療的病理完全緩解能大大提高腫瘤局控率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高生存率。獲得pCR的好處不言而喻。然而，經(jīng)過新輔助治療后獲得pCR的患者比例尚不高，大部分患者僅獲得腫瘤退縮，這部分患者中腫瘤退縮良好者，在后期的外科手術(shù)中能獲得較高的R0切除率與保肛率［4］。目前，直腸癌術(shù)前臨床分期主要依賴于直腸MRI及胸腹部CT，臨床分期為局部進(jìn)展期患者，需進(jìn)一步完成術(shù)前新輔助放化療，6～8周后獲得手術(shù)機(jī)會的患者行TME手術(shù)，并依據(jù)術(shù)后病理評估新輔助治療的療效。那么，是否有血清學(xué)指標(biāo)能反映在新輔助放化療過程中腫瘤的退縮情況，作為腫瘤新輔助治療敏感性的預(yù)測因素，為臨床醫(yī)生提供早期的預(yù)后信息一直是研究的熱點(diǎn)之一。

血清癌胚抗原在結(jié)直腸癌的診斷、預(yù)后和監(jiān)測等方面有著極其重要的價值。而最近的直腸癌術(shù)前放化療研究也證實(shí)，治療前血清CEA水平與腫瘤退縮程度密切相關(guān)［5］。Park等［6］研究結(jié)果表明，治療前血清CEA水平升高（＞5×10-6g/L）的患者腫瘤退縮程度較差；Yoon等［7］回顧了351例直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，治療前血清CEA水平與腫瘤退縮、降期和pCR率相關(guān)，CEA能作為腫瘤病理反應(yīng)程度的獨(dú)立預(yù)測因素。此外，Mikaela等［4］分析了298例接受新輔助放化療的直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，治療前CEA水平與pCR率有顯著的相關(guān)性，且獲得pCR組的治療后CEA水平下降顯著。

在本研究中，我們回顧了28例局部晚期直腸癌患者行新輔助放化療前后血清CEA的水平及其下降情況，以及新輔助治療后直腸腫瘤病灶的退縮程度，并分析了其與CEA的水平變化的相關(guān)性。結(jié)果顯示，pCR組與非pCR組患者，CEA的水平在新輔助治療前后未見統(tǒng)計學(xué)差異，新輔助后CEA的下降程度在兩組中也未見差異。但我們觀察到，pCR組不論在新輔助治療前或完成后，CEA水平的均數(shù)均低于非pCR組，并且兩組在完成新輔助治療后，CEA水平均呈現(xiàn)出下降趨勢，未能觀察到統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與患者CEA水平個體差異較大且研究例數(shù)偏少有關(guān)。此外，我們還探究了腫瘤矢狀位最大長徑的退縮情況與新輔助治療后CEA下降程度的相關(guān)性。在CEA降幅小組（下降＜50%）與降幅大組（下降≥50%）我們未能在腫瘤退縮中觀察到統(tǒng)計學(xué)差異。但結(jié)果提示，在CEA下降≥50%組內(nèi)，腫瘤長徑退縮明顯，新輔助后退縮≥25%的患者占70.6%，同類患者在CEA下降＜50%組內(nèi)，僅占54.6%。

本研究結(jié)果表明，CEA水平可能成為直腸癌新輔助放化療療效的預(yù)測因素，通過對比新輔助治療前后CEA表達(dá)水平的變化，我們可以較為直觀地評估直腸癌新輔助放療的療效，特別是腫瘤病灶的退縮情況，初步預(yù)測腫瘤的R0切除率，并為術(shù)后治療方案的選擇和判斷患者預(yù)后提供客觀依據(jù)，但這一結(jié)論需要更多數(shù)據(jù)支持，由于CEA的動態(tài)監(jiān)測在臨床實(shí)際工作中較易實(shí)現(xiàn)，因此，進(jìn)一步明確其在新輔助治療中的療效預(yù)測作用具有較為現(xiàn)實(shí)的意義。

［ 1 ］ Herb Brody. Colorectal cancer. Nature， 2015， 521（7551）： S1.

［ 2 ］ 裴海平， 裴謙， 伍韶斌， 等. 直腸癌術(shù)前個體化同步放化療敏感性研究. 中華胃腸外科雜志， 2014： 17（6）： 565-568.

［ 3 ］ 于濱， 于躍明. 直腸癌新輔助放療中CEA的檢測意義. 河北醫(yī)藥，2010， 32（6）： 651-652.

［ 4 ］ Garland ML， Vather R， Bunkley N， et al. Clinical tumour sizeand nodal status predict pathologic complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Int J Colorectal Dis， 2014， 29（3）： 301-307.

［ 5 ］ Song S， Hong JC， McDonnell SE， et al. Combined modality therapy for rectal cancer： the relative value of posttreatment versus pretreatment CEA as a prognostic marker for disease recurrence. Ann Surg Oncol， 2012， 19（8）： 2471-2476.

［ 6 ］ Park YA， Sohn SK， Seong J， et a1. Serum CEA as a predictor for the response to preoperative ehemomdiation in rectal cancer. J Surg Oneol， 2006， 93（2）： 145-150.

［ 7 ］ Yoon SM， Kim DY， Kim Till， et a1. Clinical parameters predicting pathologic tumor response after preoperative ehemoradiotherapy for rectal cantor. Int J Radiat Oncol Bid Phys， 2007， 69（4）： 1167-1172.

（本文編輯： 楊明）

陳佳艷，張弛，余靜. CEA在評估直腸癌新輔助放化療后腫瘤退縮中的意義［J/CD］. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2015，4（6）： 613-616.

Chen Jiayan1， Zhang Chi1， Yu Jing2， Wang Yong3， Feng Yifei3， Xi Chunhua3， Chen Tao3， Sun Xinchen1， Sun Yueming3.1Department of radiotherapy；2Department of radiology；3Department of colorectal surgery， The First Affliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China
Corresponding author：Sun Xinchen， Email：sunxinchen505@163.com； Sun Yueming， Email： jssym@vip.sina.com

Objective To investigate the predictive factors of neo-adjuvant radio-chemotherapy for locally advanced rectal cancer， and to guide the treatment of rectal cancer.Methods Retrospective analysis of 28 locally advanced rectal cancer patients admitted in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from March 2014 to March 2015， with clinical and pathological data. The serum CEA level was detected by chemical luminescent assay， before and after neo-adjuvant therapy. The down-staging of tumor TNM stage and regression of tumor length were analyzed by postoperative pathology and MRI. The relationship between CEA levels and the effect of neo-adjuvant treatment were assessed. Results There was no significance in the level of CEA difference between pCR group and non-pCR group before or after neo-adjuvant therapy （p=0.827）. After neo-adjuvant therapy， more significant tumor regression （≥ 25%）was observed in patients that CEA decreased≥ 50%，amount for 70.6%， while the percentage was only accounted for 54.6% in patients that CEA decreased＜50%. Conclusions CEA decreased significantly in patients with a greater degree of tumor regression after neo-adjuvant therapy， we can obtain more intuitive assessment of neo-adjuvant radio-chemotherapy efficacy in rectal cancer， especially in the tumor regression.

Rectal neoplasms； Therapy； Tumor regression

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.08

江蘇省科技廳基礎(chǔ)研究計劃（BK20131448）

210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，1放療科；2放射科；3結(jié)直腸外科

孫新臣，Email：sunxinchen505@163.com；孫躍明，Email：jssym@vip.sina.com

（ 2015-10-15）