吡啶類化合物合成氯代吡啶的研究進(jìn)展

趙若含 鄔倩倩 鄭土才 章夢(mèng)帥 何金努

（衢州學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 衢州324000）

吡啶類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，也是醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等中的常見(jiàn)芳香雜環(huán)[1-2]。鹵代吡啶是一類重要的吡啶化合物，尤其是氯代吡啶，更是醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)或中間體，因此受到廣泛的重視[3-4]。如2-氯吡啶是制造洗發(fā)香波中去頭屑劑吡啶硫酮鋅、抗糖尿病藥羅格列酮的中間體，2,3-二氯吡啶是新型殺蟲(chóng)劑氯蟲(chóng)苯甲酰胺和氰蟲(chóng)酰胺的中間體，2-氯-3-氰基吡啶是醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，2-氯-4-氨基吡啶是植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑調(diào)吡脲的中間體，2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-5-氯甲基吡啶則是殺蟲(chóng)劑吡蟲(chóng)啉、啶蟲(chóng)脒等的中間體，2-氯-5-三氟甲基吡啶和2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶用于合成除草劑吡氟禾草靈、吡氟氯禾靈、殺菌劑氟啶胺和氟啶酰菌胺等，3,5,6-三氯-2-羥基吡啶則是低毒有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑毒死蜱的中間體，3,6-二氯吡啶-2-甲酸是一種低毒高活性的殺蟲(chóng)劑和除草劑，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病藥奈維拉平的中間體等等[5-21]。

制備氯代吡啶類化合物有2大類方法[2-4]：由含氯的非環(huán)狀原料或不含氯的非環(huán)狀原料在氯化劑存在下環(huán)合得到，或由非氯代的吡啶經(jīng)各種氯代反應(yīng)得到。本文僅對(duì)后一類方法，包括吡啶環(huán)上的取代氯化如自由基氯化、親電氯化，吡啶環(huán)上的置換氯化（如環(huán)上的羥基、硝基、氨基等轉(zhuǎn)化為氯），和N-氧化吡啶的轉(zhuǎn)位氯化（在氮的鄰位和/或?qū)ξ话l(fā)生氯化，同時(shí)脫去氮上的氧原子）等方法進(jìn)行敘述，以期能對(duì)吡啶的氯化研究起到積極作用。

1 吡啶類化合物的取代氯化

1.1 吡啶環(huán)的直接取代氯化

吡啶環(huán)的直接氯化一般用于制備2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、五氯吡啶等，及用于甲基取代吡啶（如3-甲基吡啶）的2-位和甲基同時(shí)氯化，是生產(chǎn)氯代吡啶最重要的反應(yīng)之一。由于吡啶親電取代反應(yīng)的活性很低，催化劑又易與吡啶配位，進(jìn)一步降低吡啶環(huán)的活性，配位還使催化劑喪失活性，因此這類氯化反應(yīng)一般采用光氯化或高溫氯化的方法，同時(shí)可以添加光引發(fā)劑，屬于自由基反應(yīng)機(jī)理。

王順明等報(bào)道，吡啶在紫外光照射下，通氯氣反應(yīng)制備2-氯吡啶。當(dāng)吡啶與四氯化碳摩爾比為1:10時(shí)，反應(yīng)比較完全，通過(guò)1次、2次和3次光氯化反應(yīng)，產(chǎn)物收率明顯提高，達(dá)80%以上。他們還研究了高溫氯化，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可以提高收率，反應(yīng)160 min，產(chǎn)率達(dá)63.3%[22]。

Yoshikawa等報(bào)道，質(zhì)量分?jǐn)?shù)38%吡啶水溶液與氯氣在220℃和高壓汞燈照射下管道式氯化，吡啶、氯氣與水的摩爾比1:0.5:7.0、吡啶水溶液質(zhì)量流量1.19 kg/h，通氯質(zhì)量流量210 g/h，反應(yīng)停留時(shí)間8.1 s，2-氯吡啶收率23.0%[23]。

周滿生等以吡啶為原料，通過(guò)光氯化反應(yīng)合成2,6-二氯吡啶，吡啶與氯氣摩爾比為1:2.3，反應(yīng)溫度200℃，反應(yīng)5 h時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)95.7%[24]。鄭淑玲等也以吡啶為原料，經(jīng)光氯化合成2,6-二氯吡啶，并進(jìn)一步合成了6-氯-2-吡啶酮。在吡啶與氯氣摩爾比1:2.2，控制氯化溫度150～200℃，吡啶轉(zhuǎn)化率94.4%，其中2,6-二氯吡啶收率65%[25-26]。金榮慶等在抗真菌藥利拉萘酯的合成研究中，也報(bào)道吡啶經(jīng)光氯化制得2,6-二氯吡啶，吡啶與氯氣摩爾比1:2.2，反應(yīng)溫度150～200℃，產(chǎn)物收率50%[27]。

楊先貴等以吡啶為原料，采用高溫氯化合成殺蟲(chóng)劑毒死蜱中間體3,5,6-三氯-2-羥基吡啶[28]：

吡啶由氮?dú)鈳敕磻?yīng)器，氯氣按一定比例的流量通入反應(yīng)器，與吡啶混合后進(jìn)入催化劑床層進(jìn)行氯化反應(yīng)，產(chǎn)物在收集器中結(jié)晶，反應(yīng)條件為：催化劑用量10 mL，N2體積流量9.5 L/h，Cl2體積流量1.6 L/h，氯氣與吡啶摩爾比14。調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和催化劑組成，可以得到五氯吡啶或五氯吡啶與2,3,5,6-四氯吡啶的混合物。

許柳松等以吡啶為原料，通過(guò)高溫氯化制備五氯吡啶，優(yōu)化的反應(yīng)條件為：氣空速500 h-1，液空速0.070 h-1，溫度610 K，時(shí)間24 h，五氯吡啶的收率達(dá)96.9%[29]。薛為嵐等以吡啶為原料，通過(guò)固定床催化的高溫氯化合成五氯吡啶。在溫度493～663 K、空速200～1 200 h-1、吡啶與氯氣摩爾比為1:6～1:12，考察了一系列第II、VIII和IB族金屬鹽類或其混合物的催化性能，結(jié)果顯示鋇、鈣、鑭、銠等金屬鹽類混合物有較高活性，收率高達(dá)95%。針對(duì)該催化劑的優(yōu)化工藝參數(shù)為：溫度590～650 K，空速600～800 h-1，摩爾比8.5[30]。

蘇莉以3-甲基吡啶為原料，光氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶。優(yōu)化工藝條件為：偶氮二異丁腈為催化劑，反應(yīng)溫度180℃，反應(yīng)時(shí)間10 h，原料與溶劑鄰二氯苯體積比1:3，產(chǎn)物收率達(dá)53.1%[31]。反應(yīng)式為：

1.2 吡啶環(huán)及羥基吡啶環(huán)和氨基吡啶環(huán)的取代氯化

吡啶環(huán)上含有羥基和（或）氨基等強(qiáng)給電子基團(tuán)時(shí)，吡啶環(huán)親電取代的活性得以很大提高，一般可以直接以氯氣、硫酰氯或鹽酸、過(guò)氧化氫等氯化，并且常用于引入多個(gè)氯原子。

周健等報(bào)道了3,5,6-三氯-2-羥基吡啶的合成，以6-氯-2-羥基吡啶為中間體，通過(guò)三氯化鐵、碘催化的親電氯化合成3,5,6-三氯-2-羥基吡啶，乙醇為溶劑，收率89%[32]。反應(yīng)式為：

沙玫等報(bào)道，丙二腈、原乙酸三甲酯等經(jīng)縮合、環(huán)合制得2-羥基-4-甲氧基-3-氰基吡啶，在硫酰氯、醋酸中親電氯化得到5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-羥基吡啶，水解、脫羧得到5-氯-2,4-二羥基吡啶，其中氯化收率77.4%[33]。反應(yīng)式為：

田志高等報(bào)道了相似工藝，氯化收率達(dá)87.9%[34]。

王廣天等報(bào)道，2-氨基-4-氯吡啶經(jīng)濃鹽酸、過(guò)氧化氫親電氯化制得2-氨基-3,4,5-三氯吡啶，

再經(jīng)重氮化溴化、氰化、水解得到3,4,5-三氯吡啶-2-甲酸，其中親電氯化收率85%[35]。

闕丹華等報(bào)道除草劑三氟啶磺隆中間體2-氯-3-三氟乙氧基吡啶的合成，其中2-氯-3-氨基吡啶由3-氨基吡啶與濃鹽酸、過(guò)氧化氫的親電氯化制得，收率73.5%[36]。反應(yīng)式為：

張萬(wàn)金等報(bào)道，4-氨基吡啶經(jīng)親電氯化制備平喘藥吡拉米特中間體4-氨基-3,5-二氯吡啶，也以濃鹽酸和過(guò)氧化氫為氯化劑，收率93.2%[37]。反應(yīng)式為：

蘇江濤等以2,3,5,6-四氯吡啶為原料，通過(guò)親電氯化合成五氯吡啶：

在控制物料四氯吡啶與六氯乙烷的摩爾比1:1.5，二氯甲烷、氫氧化鈉溶液中，四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)溫度55℃時(shí)，收率達(dá)80%[38]。

閆鳳美等報(bào)道了N-烷基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的合成，其中關(guān)鍵中間體4-氯-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽由吡啶-2-甲酸在溴化鈉催化下與氯化亞砜反應(yīng)制得[39]：

產(chǎn)物直接用于下一步的酯化反應(yīng)，收率91.8%。

1.3 吡啶N-氧化物的轉(zhuǎn)位氯化

轉(zhuǎn)位氯化反應(yīng)是吡啶N-氧化物的一個(gè)特殊反應(yīng)，吡啶N-氧化物在合適氯化劑如三氯氧磷、光氣、三光氣和草酰氯等存在下，發(fā)生吡啶2-位或4-位引入1個(gè)氯原子，同時(shí)脫去氧原子的反應(yīng)。轉(zhuǎn)位氯化反應(yīng)一般優(yōu)先發(fā)生在2-位，不對(duì)稱吡啶發(fā)生反應(yīng)時(shí)，在2-位和6-位之間有一定的選擇性。

劉振香等報(bào)道N-氧化煙酰胺與五氯化磷、三氯氧磷反應(yīng)合成2-氯-3-氰基吡啶：

優(yōu)化的反應(yīng)條件為：N-氧化煙酰胺、五氯化磷、三氯氧磷的摩爾比1:1.7:5.0，反應(yīng)時(shí)間為2.0 h，收率48.9%[40]。

葛林丹等報(bào)道3-氰基吡啶N-氧化物與雙光氣溶于石油醚，再通過(guò)滴加三乙胺進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到2-氯-3-氰基吡啶，優(yōu)化條件下收率86%[41]。

Pavlik等報(bào)道了各種三氘代和四氘代吡啶的合成，涉及的吡啶N-氧化物轉(zhuǎn)位氯化反應(yīng)為：

3-氯吡啶N-氧化物-2,4,5,6-d4與三氯氧磷反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱分離得到2,3-二氯吡啶-4,5,6-d31（收率25%）、2,5-二氯吡啶-3,4,6-d32（收率13.7%）和3,4-二氯吡啶-2,5,6-d33（收率8%）；4-氯吡啶N-氧化物-d4與三氯氧磷反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱純化得到2,4-二氯吡啶-3,5,6-d34（收率47.2%）；吡啶N-氧化物-d5與三氯氧磷反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱純化得到2-氯吡啶-3,4,5,6-d45（收率28%）[42]。

Mitsui等報(bào)道，吡啶-2,6-二甲酸經(jīng)鎢酸鈉催化的過(guò)氧化氫氧化制得N-氧化物，收率56%，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與草酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，加N,N-二甲基甲酰胺（DMF）催化，減壓蒸除過(guò)量草酰氯、溶劑等得到4-氯吡啶-2,6-二甲酰氯，收率99%。反應(yīng)中，轉(zhuǎn)位氯化發(fā)生在4-位，同時(shí)2個(gè)羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧酰氯[43]。反應(yīng)式為：

2 吡啶類化合物的置換氯化

2.1 羥基吡啶環(huán)羥基的置換氯化

吡啶環(huán)2-或4-位含羥基的衍生物，其羥基可以通過(guò)三氯氧磷、五氯化磷或其混合物等轉(zhuǎn)化為氯，類似醇羥基和羧羥基的氯化。如果相應(yīng)的羥基吡啶容易得到或制備，該方法具有一定的實(shí)用價(jià)值。

肖慶等報(bào)道了艾滋病治療藥奈維拉平中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，其中2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶由2-羥基-3-氰基-4-甲基吡啶與三氯氧磷、五氯化磷的混合物氯化制得，收率84.8%[44]。反應(yīng)式為：

介敬芝等報(bào)道了類似合成，氯化也使用三氯氧磷與五氯化磷的混合物，與氰基水解為酰胺的2步收率92.9%[45]。Sun等報(bào)道2-羥基吡啶與三氯氧磷無(wú)溶劑氯化得到2-氯吡啶，收率90%[46]。

譚珍友等報(bào)道抗菌藥依諾沙星、托氟沙星中間體2,6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶的合成，其中2,6-二羥基-5-氟-3-氰基吡啶在三乙醇胺催化下，經(jīng)三氯化磷、五氯化磷氯化制得2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶，收率71.9%[47]。反應(yīng)式為：

沈?qū)W全等報(bào)道4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成，由2,6-二甲基-3-硝基-4-羥基吡啶與三氯氧磷氯化制得，收率40%[48]。反應(yīng)式為：

吳曉瓊等報(bào)道吡啶類羧酸配體2,6-二甲酸-4-氯吡啶的合成，其中白屈氨酸（4-羥基吡啶-2,6-二甲酸）在三氯氧磷/四氫呋喃中氯化得到目標(biāo)產(chǎn)物2,6-二甲酸-4-氯吡啶，收率65%[49]。反應(yīng)式為：

Kijrungphaiboon等發(fā)現(xiàn)，2-羥基吡啶和4-羥基吡啶可經(jīng)三氯乙腈、三苯基膦（PPh3）氯化得氯代吡啶：

羥基吡啶、三氯乙腈、三苯基膦的摩爾比為1:1.5:3.0，甲苯中回流，2-氯吡啶和4-氯吡啶的收率分別為99%和94%[50]。

2.2 硝基吡啶環(huán)硝基的直接置換氯化

吡啶N-氧化物很容易經(jīng)硝化在4-位引入硝基，再與適當(dāng)氯化試劑的置換氯化可制備4-氯吡啶化合物。由于氯化時(shí)N-氧化物保持不變，可進(jìn)行更復(fù)雜的轉(zhuǎn)化，因此該方法具有較大的合成價(jià)值。文獻(xiàn)常見(jiàn)的氯化劑為乙酰氯、氯化季銨鹽或相轉(zhuǎn)移催化下的氯離子等。

錢(qián)豪等以吡啶為原料，經(jīng)N氧化、硝化制得4-硝基吡啶N-氧化物，與乙酰氯在氯仿中氯化得到4-氯吡啶N-氧化物，脫除氧原子得到4-氯吡啶，其中氯化收率83.6%[51]。反應(yīng)式為：

王金柱等在4-二甲氨基吡啶手性類似物2-[2-(4-二甲氨基吡啶基)]環(huán)己醇的合成研究中，使用的4-氯吡啶N-氧化物也是由4-硝基吡啶N-氧化物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與過(guò)量乙酰氯的氯化制得，收率45%[52]。馮曉亮等報(bào)道質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑中間體2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成，由4-硝基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物在乙酰氯、氯仿中氯化制得，收率86.8%[53]。

蔣軍榮等也報(bào)道，雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]吡啶鹽酸鹽的合成，其中4-硝基-2,3-二甲基吡啶N-氧化物與氯化鈉、濃鹽酸在氯化三丁基芐基銨和乙腈中氯化得到4-氯-2,3-二甲基吡啶N-氧化物，收率82.6%[54]。反應(yīng)式為：

Nizhnik等報(bào)道4-硝基吡啶N-氧化物與三氟化硼、氯化氫配位，或者與π-受體如四氰基乙烯、2,3-二氯-5,6-二氰基對(duì)苯醌等配位，提高硝基被氯親核取代的反應(yīng)活性。如3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物與三氟化硼配位后，與三乙基丁基氯化銨在乙腈中65℃反應(yīng)5 h，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)59%的氯代產(chǎn)物，4-硝基吡啶N-氧化物與氯化氫配位后在類似條件下反應(yīng)，產(chǎn)物收率73%[55]。

Veerareddy等報(bào)道一系列2-氰基-4-氯吡啶的合成：4-硝基吡啶N-氧化物和氯甲酸乙酯在二氯乙烷、乙腈中，滴加三甲基氰基硅烷（TMSCN），后處理直接得到4-氯-2-氰基吡啶，1步同時(shí)完成4-位硝基的置換氯化和N-氧化物的轉(zhuǎn)位氰化，方法簡(jiǎn)單方便，但收率不高，12例收率10%～48%[56]。反應(yīng)式為：

2.3 氨基吡啶環(huán)氨基的重氮化氯化

吡啶環(huán)上的氨基可以通過(guò)經(jīng)典的重氮化氯化方法轉(zhuǎn)化為氯（Sandmeyer反應(yīng)）：

雖然一般反應(yīng)收率不太高，但適用于各種位置上氨基的氯代，因此在制備氯代吡啶類化合物中具有相當(dāng)?shù)闹匾浴?/p>

董賀等根據(jù)2-氨基吡啶重氮化氯化反應(yīng)制備2-氯吡啶的原理，將重氮化氯化結(jié)束后的有機(jī)物以溶劑萃取，干燥后以五氯化磷、三氯氧磷處理得到2-氯吡啶，使得產(chǎn)率顯著提高，達(dá)73%[57]。

邊慶花等報(bào)道，2-氯-4-硝基吡啶N-氧化物由2-氨基吡啶N-氧化物在亞硝酸鈉和鹽酸作用下制得，直接用于下一步合成中[58]。

宋國(guó)強(qiáng)等報(bào)道組胺H2受體拮抗劑拉呋替丁中間體2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成，其中2-氯-4-甲基吡啶由2-氨基-4-甲基吡啶與過(guò)量濃鹽酸、亞硝酸鈉作用生成重氮鹽，再與氯化亞銅、鹽酸反應(yīng)制得，收率88%[59]。

毛逢銀等以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，經(jīng)濃鹽酸、亞硝酸鈉重氮化后，與氯化亞銅、鹽酸反應(yīng)制得2-氯-5-甲基吡啶，優(yōu)化工藝條件為：2-氨基-5-甲基吡啶與鹽酸的摩爾比1:3、2-氨基-5-甲基吡啶與亞硝酸鈉的摩爾比1:1.1，重氮化溫度0～5℃，氯代溫度45℃，氯代時(shí)間8 h，稀鹽酸為氯化劑，收率達(dá)74.7%[60]。

龔紅烈等研究了煙酰胺經(jīng)Hofmann降解、氯化、重氮化氯代合成2,3-二氯吡啶的工藝，向第2步氯化所得含質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為3-氨基-2-氯吡啶81.2%、3-氨基吡啶9.0%及2,6-二氯-3-氨基吡啶10.8%的混合物中，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)36%鹽酸和催化劑氯化亞銅，25℃滴加亞硝酸鈉水溶液，得到2,3-二氯吡啶含量87.2%的反應(yīng)液，分離得到產(chǎn)物[61]：

馮忖等報(bào)道一鍋法合成2,3-二氯吡啶的工藝，3-氨基吡啶以濃鹽酸和過(guò)氧化氫作用生成2-氯-3-氨基吡啶，再經(jīng)重氮化、氯化亞銅催化Sandmeyer反應(yīng)得到2,3-二氯吡啶，收率達(dá)66.9%[62]。李有桂等報(bào)道2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成，也以3-氨基吡啶與濃鹽酸、過(guò)氧化氫氯化，再經(jīng)重氮化、氯化亞銅催化Sandmeyer反應(yīng)一鍋法制得2,3-二氯吡啶，產(chǎn)率75.1%[63]。

Dolente等報(bào)道4-氨基吡啶化合物經(jīng)濃鹽酸、亞硝酸鈉重氮化，氯化亞銅催化氯化制得相應(yīng)的氯代吡啶

收率27%[64]。

Heimann等報(bào)道4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯以亞硝酸叔丁酯在氯化銅催化和乙腈中，重氮化氯化制得4-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯收率49%[65]。

Samadi等在生物活性2-氯吡啶-3,5-二甲腈類化合物的研究中，報(bào)道2-氨基吡啶-3,5-二甲腈在氯化銅催化下經(jīng)亞硝酸異戊酯、乙腈重氮化氯化制得目標(biāo)產(chǎn)物[66]：

R、X及其相應(yīng)收率為：

3 結(jié)束語(yǔ)

吡啶環(huán)氯代產(chǎn)物是一類重要的吡啶衍生物，特別常見(jiàn)于醫(yī)藥、農(nóng)藥等產(chǎn)品或中間體，而由吡啶合成氯代吡啶的方法也有多種，它們有各自的特點(diǎn)和適用范圍，具體方法的選用需要綜合考慮多種因素，但這些方法大多存在這樣或那樣的缺點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外對(duì)許多氯化反應(yīng)的研究仍不夠深入，尤其較少考慮綠色化學(xué)理念。

國(guó)內(nèi)的研究更多集中在醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的具體合成上，系統(tǒng)研究幾乎沒(méi)有。國(guó)外研究較多集中在反應(yīng)體系上，但從發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量上看，也沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。鑒于氯代吡啶類化合物的重要性日益增加，建議國(guó)內(nèi)加強(qiáng)這些氯化反應(yīng)的研究，并積極開(kāi)發(fā)新反應(yīng)方法、新型氯化劑，以及采用無(wú)溶劑反應(yīng)、微波加熱等新型反應(yīng)方式等，并加強(qiáng)氯代吡啶類化合物的應(yīng)用研究。

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