圍絕經期睡眠障礙中西醫(yī)發(fā)病機制

郭麗華 李紅

關鍵詞：圍絕經期；睡眠障礙；中西醫(yī)；發(fā)病機制中圖分類號：R271. 11+6

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2015）01-0075-03圍絕經期是指婦女絕經前后的一段時期，從接近絕經時…脫與絕經有關的內分泌學、生物學與臨床特征起至絕經后1年內的時期[1]。由于卵巢功能開始衰退，女性可出現(xiàn)一系列精神、心理、神經、內分泌和代謝變化所致各系統(tǒng)癥狀和體征的綜合表現(xiàn)，即圍絕經期綜合征。而睡眠障礙是圍絕經期綜合征的一種主要癥狀。1 圍絕經期睡眠障礙的發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)，女性在絕經期和絕經后期睡眠障礙顯著增加。國外流行病學調查顯示：28% - 64%的圍絕經期女性有睡眠障礙。而我國婦女有1/5步入圍絕經期[2]，此期除出現(xiàn)月經紊亂、潮熱汗出等軀體癥狀外，還會出現(xiàn)神經精神癥狀，其中火眠的發(fā)生率占到70.6%[3]。睡眠障礙常常伴有疲倦和睡眠小足，導致工作效率下降，這些都嚴重影響了圍絕經期婦女的生活質量。而睡眠問題不僅會導致人體免疫力的下降，還是心血管疾病、糖尿病、抑郁癥等多種疾病的早期表現(xiàn)，長期的睡眠障礙會導致人們的生理、心理健康受損，增加圍絕經期女性冠心病周期性發(fā)作的危險，加重與年齡有關的慢性疾病的嚴重程度，甚至引起死亡[4]。2 圍絕經期睡眠障礙的現(xiàn)代發(fā)病機制2.1 雌激素及其受體雌激素是一種女性激素，國內學者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，圍絕經期睡眠障礙與雌激素直接相關[5]。吳飛等[6]研究表明更年期婦女睡眠質量差的發(fā)生與血中低雌二醇水平有相關性。雌激素與雌激素受體結合形成的激素一受體復合物，復合物與靶細胞DNA結合，影響基因轉錄，從而產生生物學效應。但是，圍絕經期睡眠障礙是長期低水平雌激素所致的基因調控改變的結果，還是雌激素通過非基因機制快速影響了睡眠一覺醒中樞的調節(jié)功能尚不明確。2.2生物鐘及神經遞質人體內幾乎所有的生理變化，都有晝夜交替的節(jié)律，這即生物鐘。人類的睡眠一覺醒節(jié)律是由位于下丘腦的視交叉上核調控[7]。視交叉上核是大腦的主時鐘，它通過24 h循環(huán)發(fā)電以影響大腦腹外側視前核的神經元。主時鐘白天是南來自視網膜的信號控制，夜晚是由松果腺分泌的褪黑激素（N-乙酰-5 -甲氧基色胺）控制的，圍絕經期婦女常常因工作和生活壓力導致自然的生物鐘被打亂，乍物鐘細胞節(jié)律紊亂可致睡眠障礙，身體的免疫及炎癥系統(tǒng)等區(qū)域都會受到影響。腦內許多神經遞質參與了大腦對睡眠的調節(jié)且發(fā)揮了相當關鍵的作用。而腦的各種生理活動是由腦內大量的神經遞質來完成[8]。目前，國內外對睡眠相關的遞質進行了大量的研究，總體上認為以下中樞神經遞質與睡眠相關性大，許多學者認為多巴胺為促醒物質，5-羥色胺及去甲腎上腺素則分別與慢波睡眠及快速眼動睡覺相關[10]，2. 3細胞因子 細胞因子是睡眠的重要調節(jié)因子之一[10]它們可以作用于腦，誘發(fā)下丘腦一垂體一腎上腺皮質（ HPA）軸的激活及發(fā)熱反應，它們還對行為和情緒有多種作用，例如，可以引起疲勞、嗜睡等[11]。當同絕經期婦女處于應激反應時，巨噬細胞和單核細胞可被激活而釋放多種細胞因子，主要的細胞因子有白細胞介素-l （IL-1），腫瘤壞死因子（ TNF）及白細胞介素-6（IL-6）等。來自臨床和實驗窀研究的大量證據表明抑郁性疾病發(fā)生發(fā)展及持續(xù)過程中，免疫系統(tǒng)被激活，尤其是細胞因子大量分泌。在實驗窒動物身上，免疫激活可誘發(fā)類似應激的行為及內分泌變化。細胞因子的分泌增多也許是應激誘導抑郁的機制之一[12] 。具有睡眠調節(jié)作用的細胞因子很多，其中IL-l、白細胞介素-2（IL， -2）、TNF（包括TNF -α、TNF -β）等具有促進睡眠作用。這些細胞因子能夠通過不同路線影響中樞神經系統(tǒng)的睡眠進程。睡眠大腦和免疫系統(tǒng)之間也存在相互作用，睡眠覺醒行為和睡眠結構是通過微生物產物和前炎性細胞因子完成的，其中較重要的有1L -l、IL-6、TNF等[13]。2.4細胞因子受體細胞因子作用于靶細胞片先是與其受體特異性結合，這些受體通過識別和接受的信號準確尤誤的放大并傳遞到細胞內部啟動一系列胞內生化反應，從而影響相應靶基因的表達發(fā)揮生物學效應。近來年，國外對細胞因子受體與睡眠關系的研究也取得了很大的進展，Schmidt等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺的促醒作用一部分是由于白細胞介素-1受體（IL-1R）缺乏導致的，相應的IL-1B活化能促使小鼠出現(xiàn)嗜睡癥。但是，IL - 1R缺乏并不是引起失眠的唯一受體，在IL - 1R和腫瘤壞死因子-I型（TNFR -I）同時缺乏的小鼠中失眠癥狀表現(xiàn)得更為嚴重；IL -I是最研究早發(fā)現(xiàn)的具有致睡作用的細胞因子[10]。IL -1家族由三種同源性蛋白質組成：白細胞介素- la（IL - la）、白細胞介素一1β（IL - 1β）和IL -l受體拮抗劑（IL -l receptor antago-nist，lL - lRa），這三種蛋白質依次由IL - 1A、IL - 1B和IL -1RN三種基因編碼，它們位于人類特定的染色體上[5]。IL -1基因多態(tài)性與很多疾病密切相關，這種相關性可能是IL -1基因多態(tài)性影響了IL-1的表達，使血漿中IL-1的水平發(fā)生了改變；TNF是一種具有多種生物學效應的炎性介質，分為TNF-α、TNF -β兩種，參與炎癥反應及免疫反應。巨噬細胞、淋巴細胞以及中樞的星形膠質細胞均可產生TNF。TNF -α具有調節(jié)神經內分泌功能、可促進大腦發(fā)育和膠質細胞生長、參與睡眠、晝夜節(jié)律等過程。TNF-α對睡眠的調節(jié)作用可能源于其對下丘腦神經原的直接作用。外源性TNF -α具有明顯的促睡眠作用[16]。研究顯示TNF -α可以增強慢波睡眠，而抗TNF -α抗體可以抑制非快速眼動睡眠[17]。TNF的生物學活性主要是通過細胞膜上的特異受體傳遞信號而實現(xiàn)的，腫瘤壞死因子受體（ TNFR）有2種，即TNFR -I、TNFR -Ⅱ，存在于多種正常及腫瘤細胞表面[18]。TNF的許多效應是通過TNFR -I起作用，TNFR - Ⅱ起著信號傳導作用。Douzi-nas等[19]認為，TNF -α等細胞因子一方面與臟器細胞膜上的受體結合產生效應；另一方面，細胞因子與循環(huán)中的可溶性受體結合，使循環(huán)中的細胞因子減少，但在組織中的表達卻增加，其在局部中的過度生成導致臟器損害。3 圍絕經期睡眠障礙的中醫(yī)病因病機圍絕經期睡眠障礙，屬中醫(yī)絕經前后諸證中失眠癥，亦稱“不寐、不得眠、目不暝、不得臥”等。通過對圍絕經期失眠女性的證素分析發(fā)現(xiàn)腎陰虛、肝氣滯為其病理變化的關鍵環(huán)節(jié)。而脾虛、心神失養(yǎng)是重要的發(fā)病原因。3.1 腎陰虛 圍絕經期婦女正值七七前后，腎氣漸少，沖任漸虛，天癸由于得不到腎氣的滋養(yǎng)而漸竭絕，精血虧虛，致腎陰陽失調，陰虛火旺，陰不斂陽，陽不入陰，因而不寐。董艷[20]。認為圍絕經期婦女不寐是以腎虛為本，多臟腑陰陽失衡為標，而至陰陽不交，心神不寧。上海名老中醫(yī)湯希偉先生指出圍絕經期睡眠障礙本虛標實的病機特點，其病因為腎虛，病機為腎虛肝郁、腎虛火旺，湯老治療本病常常以補腎調肝清心為原則，效果頗佳。3.2肝氣郁結圍絕經期睡眠障礙以本虛為主，兼有標實，標實中以肝郁最為多見，腎陰虧虛，不能制約肝陽，肝陽上擾心神，神不守舍而致夜寐不安。雷潔瑩[21]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)采用滋腎疏肝、養(yǎng)心安神中藥治療，以六味地黃丸合逍遙散加減治療圍絕經期婦女失眠，治療組患者在睡眠質量、睡眠時問、睡眠障礙、日間功能障礙等方面均有明顯改善。陶劍飛[22]以補腎疏肝為基本治療原則，采用自擬補腎疏肝湯加減治療睡眠障礙總有效率87. 50%。國內學者認為婦女圍絕經期失眠屬肝臟病變，肝氣郁滯始終貫穿其病理演變的全過程。3.3脾虛脾胃為氣血生化之源，脾胃虛弱，氣血化源不足，營血虧虛則無以養(yǎng)心，心虛則不守舍；脾主升清，脾胃總樞失職，氣機升降失常，氣血運行失度，致心神不安而成不寐之疾。薛靜燕等[23]基于晝精夜寐的基礎是脾胃功能正常的理論，提出脾胃失調是圍絕經期睡眠障礙的重要因素之一，并在臨床上采用調理脾胃安寐6法治療同絕經期患者失眠癥狀，能有效的改善圍絕經期睡眠障礙。3.4心神不寧 中醫(yī)學認為，人的正常睡眠由心神所主，君火居于上焦主靜，心靜而神安。心為神之主，如果心氣不足，心氣的推動溫煦養(yǎng)神的作用就會衰退，表現(xiàn)為精神抑郁、情緒低落，而致失眠。另外。腎水不足，水不能制火，而心火燥動，致君相火旺，上炎亦可出現(xiàn)失眠。何貴翔[24]在總結多年臨床經驗的基礎上，認為圍絕經期失眠一癥，病本雖在腎，但與心、肝有密切關系，腎陰不足不能上濟于心，心火偏亢，不能下交于腎，致心腎不交，從而引起失眠；張煒[25]通過對圍絕經期不寐病機的分析，發(fā)現(xiàn)心腎失濟是發(fā)病的關鍵，其采用益腎寧心、調理陰陽的法則可有效控制圍絕經期綜合癥之睡眠障礙。4小結綜上所述，圍絕經期睡眠障礙病因病機繁多，然而臨證之時我們應把握其病因病機特點。在充分認識該病的西醫(yī)發(fā)病機制上，采用中醫(yī)辨證的個體化辨證治療，往往能取得更好的療效。參考文獻：[1]樂杰.婦產科學[M].第7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：14.[2]張英杰，伍學珍，譚萬信.淺談中醫(yī)藥防治圍絕經期綜合征的特色與優(yōu)勢[J].中醫(yī)雜志，2007，48（9）：860-861.[3]張紹芬.絕經一內分泌與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：87.[4] Tsay S L，Rong J R，Lin P F.THIS ARTICI，E HAS BEEN RETRACT-ED Acupoints massage in improving the quality of sleep and quality of life in palients with end-stage renal disease[J]. 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