胸部熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液臨床觀察32例

江正龍 蘆殿榮 何生奇 王寧軍 于建華 周磊 舒曉寧 馮利

摘要：目的 觀察胸部高頻熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液的臨床療效。方法將64例晚期非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液患者分為治療組和對(duì)照組，每組各32例，其中對(duì)照組給予順鉑60mg胸腔灌注化療1個(gè)療程，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)治療之上給予胸部高頻熱療。結(jié)果 治療組患者近期總有效率（75.0%）高于對(duì)照組（53.13%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.043，P<0.05）；兩組治療前KPS評(píng)分無(wú)明顯差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0. 783，P>0.05）；治療組治療后KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0. 039，P<0.05）。結(jié)論胸部高頻熱療聯(lián)合順鉑胸膜腔灌注可治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液，能夠提高患者近期有效率，是治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液的安全有效方法。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；惡性胸腔積液：熱療：順鉑

中圖分類(lèi)號(hào)：R273

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2015）04-0021-04

近年來(lái)，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC）是目前臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往處于中晚期，NSCLC病情進(jìn)展中約有1/2的患者會(huì)出現(xiàn)惡性胸腔積液，并且NSCLC合并惡性胸腔積液的患者生存期短，常為4～6個(gè)月左右。因此，如何有效的控制惡性胸水、改善患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間是相關(guān)研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。因胸腔灌注化療療效確切并避免全身化療帶來(lái)的全身副作用，灌注化療藥物中因順鉑廉價(jià)、抗瘤譜廣等臨床特點(diǎn)，所以應(yīng)用較多。高頻熱療在腫瘤治療中，是一種綠色、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)明顯毒副作用的治療方法，并且體外基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)報(bào)道熱療可增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性，提高化療藥物的療效。目前，有相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，將化療同熱療聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同效應(yīng)，其臨床效果如何值得進(jìn)一步驗(yàn)證。惡性胸腔積液常是肺癌出現(xiàn)了胸膜轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，是晚期NSCLC常見(jiàn)并發(fā)癥，由于胸腔積液產(chǎn)生的速度較快、量較多，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、胸悶氣促，嚴(yán)重者可造成呼吸衰竭，使患者生活質(zhì)量明顯下降。因此在臨床上有效控制惡性胸腔積液對(duì)改善晚期肺癌患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存期具有十分重要的意義。已有臨床研究表明[1]，胸腔穿刺引流后灌注化療藥物是惡性胸腔積液的主要治療手段。我科采用胸部高頻熱療聯(lián)合順鉑（ DDP）的治療模式，治療晚期非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC）合并胸腔積液患者取得了較為滿意的近期效果，現(xiàn)報(bào)道如下。1 資料與方法1.1 一般資料 選取本院2013年06月-2014年06月收治的64例非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者，其中男性42例，女性22例；年齡34～ 68歲，平均年齡（47.4±5.6）歲；其中肺腺癌40例，肺鱗癌24例，所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或（和）組織病理學(xué)檢查確診。所有患者在接受胸腔化療期間均不接受全身化療，將64名患者隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組，各32例。兩組患者的年齡、性別及腫瘤的病理類(lèi)型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)所選擇的研究對(duì)象必須同時(shí)滿足下列3項(xiàng)條件：①均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌，并且合并惡性胸腔積液；胸腔CT或B超檢查判定為中等量至大量胸腔積液，胸腔積液量的測(cè)定以積液在橫膈水平以下為少量，超過(guò)第2前肋內(nèi)緣水平以上為大量，介于兩者之間為中等量[2]，胸腔積液中均找到癌細(xì)胞；②KPS評(píng)分>60分；無(wú)化療禁忌，且均有咳嗽、胸痛、胸悶、氣短等臨床癥狀。無(wú)主要器官功能障礙?；颊吣軌蚰褪芑煟橥饣?，并簽署灌注化療同意書(shū)，且灌注化療方案順鉑；③治療前患者的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心臟功能基本正?；蚩赡褪芫植克幬镏委?，近4周內(nèi)胸腔內(nèi)未注入抗腫瘤藥物、生物制劑和其他硬化劑；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤年齡≥30歲，≤75歲。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)具備下列任意1項(xiàng)條件：①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾?。虎诰癫?；③近4周內(nèi)行全身化療、胸腔內(nèi)灌注抗腫瘤藥物、生物制劑和其他硬化劑；④年齡小于18歲，大于75歲；⑤其他化療禁忌的患者。1.4剔除標(biāo)準(zhǔn)具備下列任意1項(xiàng)條件：①受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤人者；②不遵循方案者。1.5治療方法所有患者入院后均進(jìn)行血、尿、便、肝、腎功能、心電圖、胸部X線片或CT等常規(guī)檢查并進(jìn)行超聲胸腔積液定位和記錄積液量。兩組均在B超定位下行胸腔穿刺并留置胸腔閉式引流管，對(duì)照組將DDP60mg溶于生理鹽水20mL中經(jīng)閉式胸水引流管緩慢注入胸膜腔內(nèi)，注藥后夾閉導(dǎo)管，囑患者每30min上下左右翻身一次，以達(dá)到藥物與臟、壁層胸膜充分接觸的目的，每周用藥1次，連續(xù)2周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)治療之上行胸部高頻熱療，每周2次，每次治療60 min，溫度41.5～42. 5℃，連續(xù)2周，共4次。治療期間每周行胸腔B超復(fù)查1次，觀察胸腔內(nèi)積液的變化，2周后評(píng)價(jià)療效。1.6療效評(píng)價(jià)與不良反應(yīng)判定 惡性胸腔積液療效參照WHO標(biāo)準(zhǔn)[3]：①完全緩解CR：胸腔積液消失及癥狀緩解維持>4周以上；②部分緩解PR：胸腔積液減少一半及癥狀緩解>4周以上；③穩(wěn)定SD：胸腔積液減少< 1/2及癥狀部分緩解；④無(wú)效PD：胸腔積液無(wú)明顯減少或有增加；總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)按WHO制定抗癌藥物的0—Ⅳ度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。生活質(zhì)量主要以KPS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)。KPS增加>20分為顯著改善，≥10分為改善，增加或減少不足10分為穩(wěn)定，減少≥10為降低。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用X2檢驗(yàn)，P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果

所有64名患者均順利完成治療。按WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療組32例中完全緩解（ CR）9例占（ 28.13 %），部分緩解（PR） 15例占46. 88 %.穩(wěn)定（SD）6例占（18. 75 %），無(wú)效（PD）2例占（6.25%）。對(duì)照組32例中完全緩解（CR）2例占（6.25%），部分緩解（ PR） 15例占46. 88%，穩(wěn)定（SD）7例占（ 21. 88%），無(wú)效（PD）8例占（25. O%）。

兩組療效比較總有效率治療組為71. 88 %，對(duì)照組為53.13%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見(jiàn)表1）兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較兩組治療前KPS評(píng)分無(wú)明顯差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療后KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），（見(jiàn)表2）3討論

近年來(lái)我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，其中非小細(xì)胞肺癌是目前臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往處于中晚期。在NSCLC發(fā)展的整個(gè)病程中約有1/2的患者會(huì)出現(xiàn)惡性胸腔積液[4]。若惡性胸腔積液達(dá)到中量以上則可壓迫肺組織及抑制膈肌運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重影響患者的呼吸、循環(huán)功能，使患者生存質(zhì)量明顯下降[5]。反復(fù)的胸腔穿刺抽液或胸腔閉式引流只能短暫的減輕患者的肺壓迫癥狀，但不久胸水即會(huì)反復(fù)，且伴隨胸水大量丟失的蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重消耗，病情急劇惡化。NSCLC合并惡性胸腔積液的患者生存期常僅為4—6個(gè)月左右，因此有效控制惡性胸水可明顯的改善患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[6]。非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液治療手段很多，其中胸腔內(nèi)灌注化療藥物是目前臨床上最常使用的方法，它通過(guò)提高局部藥物的濃度直接刺激胸膜，導(dǎo)致化學(xué)性胸膜炎并產(chǎn)生胸膜粘連，直接殺死腫瘤細(xì)胞[7]。

順鉑（DDP）作為一種廣譜類(lèi)細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，作用于S期、G2期的開(kāi)始，能有效抑制DNA復(fù)制過(guò)程，抗癌作用強(qiáng)[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)在我國(guó)以順鉑為主的化療方案或含順鉑的聯(lián)合化療方案占所有化療方案的70%～80%[9-16]。順鉑具有抗瘤譜廣、價(jià)廉、療效確切的特點(diǎn)，應(yīng)用順鉑（ DDP）進(jìn)行胸腔灌注既能殺滅或抑制胸膜上及胸腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，又能促進(jìn)臟壁層胸膜間發(fā)生化學(xué)性粘連，促進(jìn)胸膜腔閉鎖，減少胸水滲出[17]。但順鉑的骨髓抑制、肝腎毒性以及消化道反應(yīng)重等副作用，限制了其使用的劑量。

高頻熱療是運(yùn)用熱效應(yīng)及其繼發(fā)效應(yīng)選擇性的殺死癌細(xì)胞及控制癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移的方法，它不僅能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)化療藥物的效果，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，增加機(jī)體免疫力，并對(duì)化療所引起的骨髓抑制能產(chǎn)生保護(hù)作用[18]；研究表明，熱療可使腫瘤局部血流量增多，從而使瘤體內(nèi)的藥物攝取增加，使腫瘤細(xì)胞膜的通透性提高，從而使化療藥物更容易進(jìn)入瘤體內(nèi)，加熱還可使腫瘤細(xì)胞的某些蛋白質(zhì)變性，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性?；熍c熱療聯(lián)合應(yīng)用可使化療藥物更容易到達(dá)腫瘤中心并覆蓋整個(gè)腫瘤病灶。而且在化療的同時(shí)再進(jìn)行熱療，瘤體內(nèi)的化療藥物濃度會(huì)更高。熱療可增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性，提高化療藥物的療效。加熱還可改變順鉑在體內(nèi)的代謝過(guò)程，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。高頻熱療在腫瘤治療中，是一種綠色、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)明顯毒副作用的治療方法，并且可以促進(jìn)組織局部血管擴(kuò)張，有利于化療藥物滲透和吸收，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[19]，在一定溫度下持續(xù)熱療還可在不損傷正常組織細(xì)胞的情況下殺死部分癌細(xì)胞。本科為國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科及重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)單位，既往承擔(dān)多個(gè)臨床研究。此次，基于前期研究基礎(chǔ)，本研究表明采用胸部高頻熱療聯(lián)合順鉑局部化療效果優(yōu)于單純胸腔化療可提高NSCLC合并胸腔積液的患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，該方法綠色安全可靠，值得臨床推廣。參考文獻(xiàn)[1] Haas AR，Sterman DH， Musani AI. Malignant pleural effusions： Man-agement options with consideration of coding，billing，and a decisionap-proach [J]. Chest ，2007 ，132 ：1036-1041.[2] David R. Jones，Matthew D. Taylor MD，et al. Phase I Trial of Intrap -leural Docetaxel Administered Through an Implantable Cdtheter in S-ubjects with Malignant Pleural Effusion[ J]. Joumal of Thoracic Onc-ology ，2010 ，5 （ 1 ） ：75-81.[3] Dre.sler CM，Olak J，Herndon JE Il，et al. Phase III intergroup study oftalcpoudrage vs tale slurry sclerosis for malignant pleural effusion[J].Chest ，2005 ，127：909-915.[4]劉鵬輝，廖國(guó)清，王紅梅等，順鉑聯(lián)合胸腔持續(xù)熱灌注治療肺癌胸 水的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，10（9）：826 -827.[5] Warren WH， Kalimi R ，Khodadadian LM ，et al.Management of malig -nant pleural effusions using the Pleur（x）Catheter[J].Ann ThoracSurg，2008，85：1049-1055.[6] Shannon VR， Eapen GA， Jimenez CA， et aL Respiratory complications [J].Philadelphia， PA ，USA：BC Decker Inc ，2006：2150-2173[7] Feller Kopman D，Berkowitz D，Boiselle P，et al.Large-volume thora-centesis and the risk of reexpansion pulmonary edema[J] Ann Tho-racSurg，2007，84：1656-1661.[8]李紅梅，李海霞，劉克為，等.含順鉑三種化療方案治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，45（5）：499 - 502.[9]蘆殿榮，蘆殿香，何生奇，等.穴位刺激防治含順鉑方案化療患者副反應(yīng)的臨床研究進(jìn)展[J].針灸臨床雜志，2012，10（ 28） 66 - 70.[10]蘆殿榮，蘆殿香，魏萌，等.穴位注射對(duì)含順鉑化療患者化療相關(guān) 惡心嘔吐影響的臨床試驗(yàn)研究[J].針灸臨床雜志，2013，10（29）33-38.[11]蘆殿榮，蘆殿香，何生奇，等.順鉑導(dǎo)致CINV中西醫(yī)防治研究進(jìn)展[M].2012首屆全國(guó)中醫(yī)腫瘤高峰論壇，2012：300-308.北京[12]蘆殿榮，蘆殿香，何生奇，等.順鉑導(dǎo)致CINV中醫(yī)外治研究進(jìn)展[M].2012首屆全國(guó)中醫(yī)腫瘤高峰論壇，2012：309-317.北京.[13]蘆殿榮，蘆殿香，何生奇，等.順鉑導(dǎo)致CINV中藥防治研究進(jìn)展[M].2012首屆全國(guó)中醫(yī)腫瘤高峰淪壇，2012：318-323.北京.[14]馮利，閆秀峰，何生奇，等，益腎骨康方對(duì)60例腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌患者生存質(zhì)量的影響[J].中醫(yī)雜志，2014，14：1203-1206.[15]高音，馮利，王芳，等，益腎骨康方聯(lián)合熱療治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床觀察[J].世界中兩醫(yī)結(jié)合雜志，2014，07：750-752.[16]蘆殿榮，蘆殿香，殷玉琨，等順鉑導(dǎo)致化療相關(guān)惡心嘔吐反應(yīng)的中藥防治[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，04：645-647.[17] Vermorken JB，Vijgh WJF， Klein I，et al.Pharmacokinetics offree andtotal platinum species after rapid and prolonged infu - sions of cispla-tin[J].Clin Pharmacol Ther，1986 ，39：136.[18]李鼎九，王義善.實(shí)用腫瘤熱療學(xué)[M].長(zhǎng)春：吉林科學(xué)技術(shù)出版社，2006，14，97.[19]劉家瑞，錢(qián)曉萍，腫瘤熱化療的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2004，31（1）：34.（收稿日期：2014-12-15）