中藥注射劑不良反應的特點及成因

胡先鋒

(東陽市中醫(yī)院 浙江 東陽 322100)

近年來，中藥注射劑的品種增多及應用逐漸廣泛，中藥注射劑的不良反應也相應增多。據(jù)報道中藥注射液的不良反應約占涉及到品種的10%。

本文就近年來藥學期刊中報道的中藥注射液不良反應病例做一分析如下。

1.中藥注射劑不良反應的特點

1.1 不良反應的多發(fā)性和普遍性幾乎所有的中藥注射劑，如板藍根、穿心蓮、柴胡、雙黃連粉針、清開靈、茵梔黃、葛根素、復方丹參滴注液、參附注射液、丹紅注射液、黃芪注射液、刺五加注射液、參麥注射液、銀杏葉注射液、燈盞花素注射液均出現(xiàn)過不良反應，有的甚至相當嚴重。據(jù)不完全資料分析，在中藥不良反應的報道中注射劑發(fā)生的例次較口服制劑和外用藥既多又重。王前等［1］統(tǒng)計1996～2005年85 種藥物中報道的中藥注射液不良反應達818例，其中雙黃連粉針129 次，茵梔黃注射液91 次，清開靈注射液126 次，復方丹參注射液80 次。這顯然與這些藥品使用率較高有關。除以上提及不良反應報道的較多的品種外，刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、參麥注射液等均有不良反應報道。由于我國不良反應監(jiān)測體系尚不完善，所報道的病例遠遠不能反映中藥注射劑不良反應的現(xiàn)實情況。

1.2 不良反應臨床表現(xiàn)的多樣性 中藥注射劑不良反應常涉及多系統(tǒng)、多器官。報告較多的是心血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、心動過緩、心功能衰竭、休克、血壓惡性變化、冠狀動脈粥樣硬化、靜脈炎、房室傳導阻滯、心絞痛等癥狀。其次是血液系統(tǒng)損害如白細胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內凝血、粒細胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等癥狀;消化系統(tǒng)損害如肝功能異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐;皮膚黏膜損害如皮疹、瘡型表皮松懈型藥疹、口腔潰瘍;神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、幻覺、錐體外系反應、末梢神經(jīng)炎、抽搐、肌肉震顫、剝脫型皮炎、球結膜出血，性機能低下等多種臨床表現(xiàn)［2］。

1.3 不良反應的不可預知性 由于中藥成分中過敏反應物質的不確定性及過敏種類眾多，無法通過預試驗減少，因而中藥注射劑的不良反應存在不可預知性。

1.4 不良反應種類的不確定性現(xiàn)在還不能確切地知道一種中藥注射劑可能會發(fā)生多少種不良反應，如復方丹參注射液有報道的不良反應臨床表現(xiàn)多達十幾種［2］。

1.5 批與批之間不良反應的差異性 由于工藝技術條件和藥材質量，制劑質量標準控制水平的制藥，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應的類型可能不同，無法做出較為確切的結論［3］。

2.中藥注射劑不良反應的成因

2.1 患者個體差異 具有過敏體質的患者出現(xiàn)過敏反應通常與藥品質量及用藥劑量無關，他們在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發(fā)生嚴重的過敏反應。章蘭云［4］報道1例患者肌注柴胡注射液2～3min 后發(fā)生過敏性休克，經(jīng)查該患者既往有青霉素過敏史。

2.2 劑型與給藥途徑 中藥注射劑雖然具有起效快，便于臨床急癥應用的特點，但由于缺少了消化道及防御系統(tǒng)的處理，其引起過敏反應的可有性大大增加。所檢索的10例柴胡過敏反應均為其注射劑引起的。其中8例為嚴重的過敏性休克。茵梔黃引起的過敏反應8例，其中1例為口服茵梔黃沖劑過敏，1例為茵梔黃注射液外用引起過敏，其余均為靜滴茵梔黃注射液引起過敏。

2.3 中藥注射劑的質量

2.3.1 注射劑內在質量不穩(wěn)定導致療效不穩(wěn)定并影響安全性 現(xiàn)有的中藥注射劑產品絕大多數(shù)是提取混合物，并沒有分離出能夠進行完全定性和定量的產品，這決定了注射劑內在質量不穩(wěn)定，導致了療效不穩(wěn)定并影響安全性。

2.3.2 藥材質量不穩(wěn)定導致批回差異 中藥注射劑所用藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質量的不穩(wěn)定，往往造成批間不良反應差異大，反應類型也不盡相同。如同一廠家的雙黃連注射液，不同批號的不良反應類型竟分別達20 余種［4］。

2.3.3 工藝條件不一致導致同品種不同廠家不良反應差異 由于中藥注射生產工藝的粗放化，對于提取分離溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度，提取次數(shù)、濾液、濾材、容器等工藝條件未做標準化要求，同一品種不同廠家，工藝不盡相同，造成的成分變化千差萬別，導致其臨床上不良反應也有顯著差異［5］。

2.3.4 質量標準不能保證質量 目前我國中藥質量標準很不完善，只能對所含個別成分進行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對人體有害成分處于未知狀態(tài)，無法對所有成分均做出定性鑒別和定量測定。

2.3.5 配伍不當引起藥品變質 中藥注射劑由于成分復雜，與其他藥品配伍時容易引起藥品pH 改變，色澤加深，發(fā)生沉淀等變化，從而引起不良反應。我們用參附注射液與葡萄糖或生理鹽水做配伍試驗，結果在藥品說明書標示的劑量范圍內出現(xiàn)混濁，pH 變化和微粒增加等現(xiàn)象。曹學東［6］等人報道9 種中藥注射液在生理鹽水中均引起微粒數(shù)目顯著增加，復方丹參注射液在超純水和10%葡萄糖注射液中pH 值顯著變化，＞5μm微粒數(shù)顯著增加，刺五加注射液在10%葡萄糖注射液中形成的＞25μm微粒不可計數(shù)［7］。這些不溶性微粒沉積在毛細血管中可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，產生靜脈炎、肉芽腫，并可引起過敏和熱原樣反應。

中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產和使用中難免會出現(xiàn)這樣和那樣的問題，有理由相信，隨著科技的進步、隨著法規(guī)的完善、隨著使用經(jīng)驗的豐富，中藥注射劑將會為人類的健康起到應有的作用，其不良反應也將會得到有效的控制。

［1］ 王前，張艷從.我國1996～2005年中藥不良反應的文獻分析.中國藥房，2006，11(5):226.

［2］ 湯啟勛.復方丹參注射液臨床應用中不良反應觀察.中國中藥雜志，2005，24(1):57.

［3］ 周燕文.中藥注射劑不良反應分析.中藥新藥與臨床藥理，2003，8(1):49.

［4］ 伍少雄.雙黃連注射液不良反應7例報道.時診用醫(yī)用藥，2004，11(5):466.

［5］ 章蘭云.肌注柴胡致過敏休克1例.中國中藥雜志，2001，18(4):246.

［6］ 曹學東.9 種中藥注射劑不溶性微粒觀察.中醫(yī)藥研究，2004，11(5):55.

［7］ 尹梅.輸液與中藥注射液配伍微粒變化觀察.中成藥，2004，22(4):309.